【感染科普笔记2023-9-20】沈银忠丨HIV感染诊治与防治进展

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讲者丨沈银忠（上海市复旦大学附属公共卫生临床中心）
整理丨狄寒玲（江苏省中医院溧阳分院）
审核丨吴怀英（聊城市第三人民医院）
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，其病原体为人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)，亦称艾滋病病毒。艾滋病一直是影响公众健康的重要公共卫生问题之一。SIFIC 2023“全国感控与耐药感染” 联合大会上，上海市复旦大学附属公共卫生临床中心沈银忠教授，对HIV感染诊断、治疗和预防的最新进展做了详细的介绍。



一、HIV病原学特征艾滋病最早可以追溯到1981年，在美国洛杉矶报道了5例合并多重感染的病人，这些病人被认为是最早的艾滋病患者。艾滋病的病原体是艾滋病病毒，艾滋病病毒是一种反转录病毒，它的结构包括了包膜和核心，核心由衣壳蛋白组成，衣壳内包括两条完全相同的病毒单股正链RNA、核衣壳蛋白和病毒复制所必需的酶类，主要包括反转录酶、整合酶和蛋白酶等；包膜上有两个非常重要的蛋白——gp120和gp41。HIV病毒主要通过受体进入体内，经过转录，整合，形成新的病毒而引起感染。HIV导致人体感染机制，包括引起机体免疫缺陷，造成异常免疫激活，导致各种慢性疾病的发生。
二、AIDS的诊断进展在临床上，患者感染HIV会出现三个阶段，包括急性感染期，无症状期和艾滋病期。根据患者的临床表现、辅助检查结合流行病学史，诊断患者是否感染HIV。AIDS患者在感染的不同时期，检测时机也是不一样的。在疾病最早期，重点是针对核酸的检测，不管是定性检测还是定量检测。其次是抗原检测，抗体出现时间相对较长，所以检测窗口期相对而言要长一些。
在临床诊断过程中，由于核酸检测技术的广泛应用，可以早期发现HIV感染。核酸在HIV复制周期过程中有两种形态——RNA和DNA，RNA在反转录过程中会形成DNA，DNA可以整合到染色体，称之为“前病毒”。前病毒DNA有时处于静息状态，一定条件下会活跃复制形成大量病毒颗粒，无法被清除。临床上可以通过定性或定量检测HIVRNA和DNA，我们通常将前病毒DNA含量多少称为“病毒储存库”。目前临床上使用较多的是RNA检测，因为RNA检测既可以定性也可以定量，既可诊断也可用于疗效判断，还可以进行耐药检测。AIDS诊断进展主要是核酸检测技术的应用，成就了HIV早期发现，而且可以很准确地评价临床上HIV感染患者病情轻重程度。
三、AIDS治疗进展AIDS治疗包括抗病毒治疗，机会感染、机会肿瘤和合并症治疗等。
（一）抗病毒治疗
抗病毒治疗是治疗AIDS最核心措施，任何艾滋病患者都应该进行抗病毒治疗。抗病毒治疗通过降低体内病毒载量，重建机体免疫功能，减少HIV病毒播散，减少终末阶段疾病状态发生，同时减少HIV病毒感染他人的可能性。所有艾滋病患者一旦确诊,要尽早启动抗病毒治疗，即Rapid ART，在诊断当天就启动抗病毒治疗，或者诊断七天内启动抗病毒治疗。HIV复制周期包括了结合、反转录、整合、释放等，在进行这些生命周期时必须依靠蛋白酶、整合酶、反转录酶等，抗病毒治疗药物就是针对HIV复制周期中相应靶点而研发，包括核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)、融合抑制剂(FIs)及CCR5抑制剂等，这些药物逐渐向高效、低毒、简便和耐药屏障高的方向发展。
临床上通常是用“二加一”原则去组合使用这些药物去治疗HAIDS，即两个核苷类药物+第三个药物组成一个三联用药方案，第三个药物可以选择蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂或者非核苷类药物。经临床验证使用效果比较好、使用比较多的一些组合，包括替诺福韦+拉米夫定+整合酶、替诺福韦+恩曲他滨+整合酶等，这些药对机体影响相对较小，副作用相对较低，抗病毒疗效相对较理想。
中国艾滋病诊疗指南与世界的基本一致，抗病毒药物逐渐向高效低毒简便方向发展。患者每天只需要吃一片单片制剂，很多患者期待未来一个月或者几个月吃一片药，这并不是梦，未来有可能实现。近年来，我们认为尽管患者需要吃三种药物，但可以是一片药物里面包括了三种药物，还可以是只使用两种药物。因为其中有一种药效果非常强大，一个药物可以抵上两个药物的作用，所以可以只使用两种药物。治疗进展告诉我们，未来在抗病毒治疗领域里，我们仍然是有作为的，永远可以为优化患者诊疗方案做出努力。
个体化治疗是指我们应该借助精准医学和个体化治疗理念，为每个患者打造适合患者个人的方案。设想一下，如果一个患者从小感染HIV，那么随着年龄增长，状态不断发生改变，我们必须要根据情况调整治疗方案，所以我们有理由做到个体化治疗，也必须做到个体化治疗。个体化管理是近年来在普遍治疗基础上提出的更高要求，保证所有患者接受治疗，而且做到个体化精准治疗，这是该领域非常快速的进展。
AIDS患者终身需要接受治疗，我们需要思考在不影响疗效的同时，能否减少药物剂量，减轻患者的不良反应。我们有理由相信未来尽可能减少患者用药负担，让患者治疗在过程中最大程度收益，让患者在服药过程中社会角色的扮演不受影响，让患者不仅活得更长，而且活得更好，让患者像普通人一样享受工作生活带来的快乐。团队针对十个患者所做的一项小样本研究，在传统替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦用药基础上，替诺福韦从300mh降低到200mg，依非韦伦从600mg降低到400mg，迄今为止仍然有非常好的效果。在此基础上，我们做了一个前瞻性多中心的临床研究，对照组使用传统标准剂量，实验组使用低剂量，结果显示患者不管是CD4细胞增长情况，还是病毒载量降低状态以及不良反应都是非常理想的。这告诉我们，我们在临床上仍然是有所可为的，仍然可以为优化患者诊疗方案做出努力。
（二）机会感染治疗
艾滋病患者有很多机会感染，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等。艾滋病患者随着疾病进展进入到艾滋病期，其免疫功能非常低下，CD4+T淋巴细胞数<200个/μL，很容易合并各种感染，继而出现免疫重建不良状态甚至死亡，患者的生存质量和预后都会受到很大影响。因此，艾滋病患者机会感染的筛查非常重要，在临床上要重点筛查两类疾病——真菌感染和结核。
（三）非艾滋病定义性疾病筛查与处理
目前，随着艾滋病诊疗防治措施的不断完善，ART应用把艾滋病变成了慢性病，让艾滋病患者多活几年这个目标已经非常简单，让患者活的好成为了一个挑战。艾滋病患者随着年龄增加，会出现很多伴随问题，包括代谢的问题、心理问题和肿瘤问题等等。这些问题虽然与HIV关系并不大，但是处理这些问题涉及到HIV的方方面面，所以我们必须要了解关注到这些相关问题。总体来说，要基于这样一种全程管理、个案管理、精准化治疗以及慢病管理方式来应对这样一个挑战。
举个例子，一项研究研究了艾滋病患者在没有接受抗病毒治疗的状态下，出现心血管的风险有多高。这些患者出现代谢问题的占比非常高，不管是血脂升高的状态还是出现CD4降低的状态，都比普通人群要高很多，而这些人群没有认识到风险，所以没有接受相关干预。我们使用相关的一些模型进行评估，这些患者在五到十年以后出现心血管疾病的风险比普通人高很多。这些病人如果接受抗病毒治疗，一些药物会引起代谢问题，患心血管疾病风险可能进一步升高。所以在临床上我们不仅仅要关注患者的病毒载量、免疫状态，还要关注HIV可能带来的其他一些问题。这说明随着时间的进展，人类对艾滋病的认识不断提升，我们的关怀和关心模式也在这里面不断改变，所以在临床上对慢病筛查应该成为一个常规，在每次随访的时候都要关注到。
（四）社会心理综合关怀
现在人们倡导提高患者的生存质量，世卫组织倡导患者经过综合关心关怀治疗以后，能像普通人一样生活生存。社会心理综合关怀包括心理健康筛查、健康生活方式指导、生育指导、疫苗接种指导、旅行健康指导和舒缓医疗指导等等，这些问题是感染科医生必须要关注的一个问题。
世卫组织尽管提出了在2030年终结艾滋病流行，但这个挑战压力非常大。不管从艾滋病诊断层面，还是从治疗层面，还是从真正效果层面，艾滋病的防治都有很远的路要走。
四、AIDS预防进展
艾滋病预防有很多策略，包括安全套使用、基因检测、治疗作为预防、母婴传播阻断、暴露前预防和暴露后预防等，这些策略联合运用才能使效果最大化。比如ABCD原则：
1A：Abstinence(禁欲)；
2B：Be faithful（忠诚）；Be responsible（负责任）；
3C：Concept（观念）；Condon（安全套）；Consulting and Testing（咨询于检查）；
4D：Disease treatment（治疗性病等疾病）；Drug post-exposure prophylaxis（暴露后药物预防）；Drug pre-exposure prophylaxis（暴露前药物预防）；Drug Antiretroviral therapy（抗病毒药物治疗）。
艾滋病预防工作不仅仅是疾控中心的工作，也是临床医生要做的工作。比如暴露前预防，患者在没有感染HIV的情况下，未雨绸缪地使用一些药物，帮助患者降低患HIV的可能性。暴露后预防策略，一旦某人出现了HIV暴露风险，使用一些药物减少感染风险。国内外指南指出，暴露前预防和暴露后预防是控制HIV流行很重要的策略。广泛抗病毒治疗是控制病毒流行的一个很重要策略，抗病毒治疗不仅仅是减少病毒载量，也可以减少疾病传播。目前有75%的艾滋病患者在接受抗病毒治疗，所以这个工作仍然需要不断推进。艾滋病预防还有一个很重要的策略——母婴传播阻断，目前倡导消除HIV母婴传播。
总结
艾滋病诊断、治疗和预防工作在不断推进，但事实上还远远不够。近年来仍然有不断新发感染，截止2020年底，全球现存活HIV/AIDS患者3770万，当年新发HIV感染者150万，有2750万人正在接受抗病毒治疗。预防HIV感染，早预防、早发现、早诊断、早治疗，共同实现到2030年终结艾滋病流行目标，期望下一代生活在一个无艾滋病时代。
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封面图片来自网络图文：王小虾

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