【感染科普笔记2023-9-16】俞云松丨CRO院内获得性肺炎多粘菌素类药物治疗进展

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讲者丨俞云松（浙江省人民医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院）
整理丨周洋（无锡市中医医院）
审核丨孔晓明（溧阳市人民医院）/蓝雪0816
来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会
随着全球广泛使用抗菌药物，CRO因此出现，特别是CRE的定植率、检出率、耐药率和病死率近年来一直呈上升趋势，CRO院内获得性肺炎的治疗成为公共重点关注问题。多黏菌素类药物是公认对几乎所有CRO均有疗效的抗生素，却由于静脉给药时肾毒性大、难以达到治疗所需血药浓度等问题，临床作用受限。在SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会中，来自浙江省人民医院的俞云松教授，介绍了肺炎患者多粘菌素雾化治疗的必要性和优势，详实报道了多项现有研究证明雾化吸入的方式可以提高肺组织药物浓度，从而提高肺炎治愈率，并对肺部感染抗生素雾化治疗的未来趋势进行了展望。



一、多粘菌素简介及化学特性
（一）鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南耐药变迁（CHINET 2005-2022），CHINET 2022年上半年细菌耐药监测结果显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率仍居高位，大于75%；肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率达25％以上；铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率变迁至20％左右。
（二）CRO治疗三剑客多黏菌素类药物对几乎所有CRO均有疗效。头孢他啶／阿维巴坦仅对非产金属酶的CRE及部分CRPA有效，对CRAB无效。替加环素仅对CRE和CRAB有较好敏感性，对CRPA无效。对CRE及CRAB的MIC逐年升高。
（三）多粘菌素不受碳青霉烯酶限制，对CRAB、CRPA及产金属酶的CRE仍保持强活性。



（四）多粘菌素类药物的分类多粘菌素分为：多粘菌素E甲硫酸钠、硫酸多粘菌素E/硫酸黏菌素、硫酸多粘菌素B



（五）多粘菌素类药物作用于细胞外膜，从而杀灭细菌

• 抗菌谱多黏菌素B和E的抗菌谱基本一致，属于窄谱抗菌药物。对大部分非发酵菌和需氧革兰阴性菌具有强大的抗菌活性。非发酵菌、肠杆菌目细菌包括CRE也对其有高度敏感性。变形杆菌属、洋葱伯克霍尔德菌、沙雷菌属对其天然耐药，部分革兰阴性球菌（如奈瑟菌属）、大部分革兰阳性菌对多黏菌素类药物天然耐药。
• 抗菌机制带正电荷多黏菌素与细菌外膜带负电荷的脂多糖（LPS）结合，破坏细胞膜通透性，使细胞溶胀，内容物外流；诱导革兰阴性菌中活性氧（ROS）、超氧化物（O2-）、过氧化氧（H2O2）和羟自由基（-OH）的形成，引起细胞内氧化应激反应，损伤细菌的DNA、脂质和蛋白质。
  

（六）多粘菌素E甲硫酸钠对我国常见G-菌的敏感性超过92%，CR-EC多粘菌素MIC基本分布在0.25~0.5μg/mL，CRKP多粘菌素MIC基本分布在0.25~0.5μg/mL，CRPA多粘菌素MIC基本在1μg/mL以下。总体来说，多粘菌素对CRE的敏感性较高，MIC值很低，相对容易满足PK/PD的要求。
（七）多粘菌素类药物的药敏折点、药敏试验方法

• 敏感折点的制定应该以感染部位和给药途径为基础，根据小鼠感染模型PK/PD的数据，静脉用药时，由于多粘菌素类药物在肺部分布浓度低，治疗肺炎可能无效。PK/PD数据提示如果MIC结果是中介，多粘菌素E或多粘菌素B对于肺部感染的临床治疗效果是有效的，应尽量选择其他替代药物进行治疗，或与其他有活性的药物联合应用。
• 对于雾化吸入多粘菌素类药物来治疗肺部感染的给药途径，目前尚无吸入多粘菌素类药物折点可参考。
  

（八）多粘菌素类药物的PK/PD多黏菌素E甲磺酸钠在体内60%~70％经过肾排出，而多黏菌素E则在肾小管重吸收，仅1％左右经肾排出。由于多黏菌素E甲磺酸钠主要经肾排出，不同程度肾功能对多黏菌素E甲磺酸钠及其转化的多黏菌素E的药动学影响较大，需进行剂量调整。硫酸多黏菌素B在肾小管重吸收，仅约4%经肾排出，一般无需根据不同程度肾功能进行剂量调整。



2019年多粘菌素优化使用国际共识指南推荐多粘菌素E的稳态时24 h血浆药时曲线下面积（AUCss，24h）达到50 mg.h/L，即稳态时平均血药浓度（Css，avg）达到2 mg/L。
推荐多粘菌素B的稳态时24 h血浆药时曲线下面积（AUCss，24h）达到50-100mg.h/L，相当于稳态时平均血药浓度（Css，avg）达到2-4mg/L。
小鼠肺炎模型的PK/PD靶值较大腿感染模型高（20.8~105），需要更高的稳态血药浓度才能达到杀菌效果，然而受到多粘菌素E甲磺酸钠以及多粘菌素B的最高耐受剂量限制，肺炎患者静脉用药时很难达到所需的血药浓度，因此国际上推荐对重症肺炎患者同时辅助多粘菌素吸入治疗。
二、肺炎多粘菌素PK/PD及雾化治疗的必要性
（一）肺泡-毛细血管屏障的特点细胞外细菌是肺部感染的主要致病菌，占病原菌的大多数。肺泡上皮衬液(ELF)的抗生素浓度对细胞外细菌的清除起决定性的作用。吞噬细胞的抗生素浓度对细胞内细菌的清除起决定性的作用。
毛细血管由开窗的血管构成，<1000Da的抗生素可自由弥散进入肺间质。肺泡壁由肺泡上皮细胞间紧密连接构成，是抗生素进入肺部组织的主要屏障，抗生素必须穿过肺泡上皮细胞本身才能到达ELF，分子量、蛋白结合率和脂溶性高低是影响抗生素log ELF／血浆浓度比率的主要因素。
（二）肺泡-毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如β-内酰胺类）进入肺部的浓度，对MIC值高的细菌易出现亚治疗浓度，达不到其PK/PD目标值。因此根据血药浓度与MIC值所制定的体外药物敏感性折点不完全适用于肺部感染。
常用的阴性菌治疗药物在肺部ELF中有较低的暴露和PTA达标率


（三）头孢他啶／阿维巴坦临床治疗肺炎成功率相对低一点

• 美国传染病学会IDSA发布《耐药革兰阴性菌感染治疗指南》中强调，头孢他啶／阿维巴坦耐药的出现较为普遍，临床应用需要注意。
• 据我国CHINET细菌耐药监测网显示，2020年头孢他啶／阿维巴坦对耐药肺炎克雷伯菌耐药率为14.9%。
  

（四）肺炎患者雾化治疗的优势


雾化治疗的优势在于：通过雾化方式将抗菌药物直接送至小气道和肺泡；无须渗透肺泡毛细血管屏障；提高ELF浓度；减少抗菌药物全身副作用。
通过减少用药负荷剂量，全身抗菌药物联合雾化吸入治疗，改善肺炎治疗率、提高呼吸道细菌清除率。
（五）肺部感染抗生素雾化治疗的未来趋势，进展与前景

• 雾化抗生素用于治疗由多药耐药性革兰阴性菌（MDR-GNB）引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）日益普及。
• 由于静脉内给药，有的抗菌药物肺的渗透性差如氨基糖苷类和黏菌素类。
• 与静脉内途径相比，雾化的氨基糖苷类和多粘菌素可显著提高有效治疗MDR-GNB所需的肺组织浓度，同时减少增加静脉给药剂量后的肾毒性。
  

（六）抗生素雾化吸入后中央和末梢起到的药物浓度和临床结果

• 与单纯静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的呼吸道分泌物（气管吸出物）的药物浓度高出病原菌MIC的10到300倍；
• 同安慰剂组比较，静脉滴注加雾化组肺炎的临床症状得到较快的缓解；
• 静脉滴注加雾化组降低了VAT发展到VAP的发生率，HAP和VAP的死亡率；
• 静脉滴注加雾化组提高了HAP和VAP病原菌的清除率，降低了铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌的定植率，减少了细菌耐药发生率；
• 静脉滴注加雾化组减少了全身抗生素的使用；
• 静脉滴注加雾化组加速了机械通气的撤离；
• 雾化抗生素血清浓度低，低于肾毒性浓度，除肾哀患者外，血清药物浓度几乎不能检测。
  

三、多黏菌素甲磺酸钠雾化治疗医院获得性肺炎的临床应用
（一）吸入CMS治疗XDR阴性菌肺炎

• 重症患者通过吸入给予2 MIU CMS后形成的黏菌素的肺内和全身药代动力学的研究中，ELF中的稳态黏菌素浓度远高于血浆稳态黏菌素浓度（9.53-1137mg/L vs 0.15-0.73mg/ L )；
• 通过吸入给予CMS治疗MDR革兰阴性细菌性肺炎，最大化肺中形成的黏菌素的暴露，同时使血浆浓度和相关的全身毒性最小化；
• 吸入CMS已成功用于治疗CF患者由铜绿假单胞菌引起的肺炎。
  

（二）CMS静脉滴注和雾化吸入后血浆和ELF的浓度比较

• 抑制铜绿假单胞菌菌株的AUC/MIC目标分别是ELF 1326-1506和血浆中3.14-4.03；组织学结果显示CMS雾化治疗显著减少肺部炎症，保护了肺上皮的完整性。
• 2MIU(open circles）和0.5MIU(filled squares)CMS剂量雾化后，多黏菌素在ELF的浓度比较。
  

（三）CMS雾化给药不受静脉用药影响，剂量越高，ELF浓度也越高（四）CMS雾化治疗VAP疗效和毒性前瞻性随机试验雾化多粘菌素似乎是有益的，在MDR细菌VAP的治疗中提供了不亚于静脉多粘菌素治疗效果，其肾毒性更低，P/F比改善得更好，细菌根除时间缩短，ICU幸存者从呼吸机脱机更早。
（五）CMS雾化治疗VAP疗效和毒性前瞻性随机试验AS组患者的ARF和RRT发生率显著降低，P/F比改善更有利。
（六）大剂量雾化CMS对重症患者HAP和VAP全身PK和安全性在这一有限的观察性病例系列中，用高剂量雾化多粘菌素治疗的HAP或VAP危重病人，全身暴露最小，并且治疗耐受性良好。
（七）CMS雾化吸入联合静脉给药治疗多药耐药性肺炎的比较：系统回顾和荟萃分析

• 12项研究报告了接受雾化联合静脉或单独静脉给药患者的临床治愈率，观察到雾化联合静脉给药患者的治愈率高于单独静脉给药患者。
• 9项研究报告了接受雾化联合静脉或单独静脉给药患者的死亡率，观察到雾化联合静脉给药患者的病死率低于单独静脉给药患者。
• 9项研究报告了接受雾化联合静脉或单独静脉给药患者的肾毒性发生率，观察到雾化联合静脉给药患者的肾毒性发生率低于单独静脉给药患者。
  

（八）相比硫酸黏菌素，甲磺酸盐黏菌素更适合雾化吸入（九）雾化CMS支气管痉挛发生率低于硫酸多粘菌素B（十）雾化吸入CMS证据更充分

• 甲磺酸多粘菌素E（黏菌素）：国内外指南与共识均推荐
• 硫酸多粘菌素B：美国HAP/VAP指南明确说明不推荐；最新20版《热病指南》强调不能用。2019年多粘菌素合理应用公示指南推荐；2019年中国专家共识推荐。
  

证据总结：与CMS静脉单用相比，接受CMS静脉联合雾化治疗可能减少患者病死、临床治疗失败和病原清除失败。
小 结

• 目前国内院内获得性肺炎致病病原菌以革兰阴性菌为主，且已对临床常用抗菌药物产生多药耐药性，多黏菌素E甲磺酸钠对多重耐药革兰阴性菌（MDR-CNS）具有强大抗菌活性，临床应用广泛，表现优异；
• 肺炎抗菌治疗成功的关键因素之一就是肺组织药物浓度，但不少静脉用抗菌药物治疗肺炎因ELF的药物浓度低而有相对较低的临床治愈率，可以通过雾化吸入的方式提高ELF浓度来提高肺炎治愈率。
  

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封面图片来自网络图文：王小虾

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