肺炎链球菌可引起中耳炎、鼻窦炎、肺炎、菌血症及脑膜炎等多种类型的疾病。近年来，由于人口老龄化、慢性病患病率增加及抗菌药物耐药性增加等多种因素的影响，肺炎球菌感染性疾病所造成的负担已出现了逐渐加重的态势。
1967 年首次报告肺炎链球菌对青霉素耐药，几十年来，肺炎链球菌对大环内酯类和喹诺酮类耐药以及多药耐药（MDR）现象已在世界范围内出现。根据已发表的数据，亚洲国家耐药肺炎链球菌的患病率比西方国家高很多。
近年来，肺炎球菌疫苗（PCV）的应用对肺炎球菌耐药流行病学产生了重要影响。7 价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）包含了引起小儿侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）中最常见的血清型，4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F 等。
由于 PCV7 的广泛应用，在发达国家中由疫苗血清型细菌所引起的 IPD 及其抗生素耐药率均已经显著下降。然而，PCV7 的引入也造成了世界范围内非疫苗血清型细菌，特别是 19A 的突出发生。因为血清型 19A 与肺炎链球菌抗菌药物耐药的相关性特别明显，因此，其可能是肺炎球菌耐药率发生变化的重要因素。
新近投入使用的 13 价 PCV（PCV13）含有包括血清型 19A 在内的 6 个额外的血清型，此种 PCV 可以预防血清型 19A 的出现，并会进一步影响肺炎球菌疾病、及其抗菌药物耐药性的流行病学。
本文回顾了 PCV 时代肺炎链球菌耐药的研究现状。
肺炎球菌耐药的流行病学
1. 大环内酯类耐药
肺炎链球菌在体外对大环内酯类和氮杂内酯类药物耐药是最为突出的问题。美国的 SENTRY 监测项目表明，大环内酯类抗生素的耐药率已从 1998 年的 17.8% 增加到 2011 年的 44.8%。
2004-2005 年间在 15 个欧洲国家进行的调查也显示，分离自社区获得性呼吸道感染患者的肺炎链球菌，对大环内酯类的平均耐药率为 24.6%。其中，最低为挪威的 6.9%，最高则为希腊的 57.1%。
许多亚洲国家的肺炎链球菌分离株对大环内酯类药物的耐药率更是明显高于西方国家。根据亚洲耐药菌监测网络研究（ANSORP）的结果，该菌在亚洲国家对红霉素的耐药率，已从 1996-1997 年间的 46.1%，显著增加到 2008-2009 年间的 72.7%。其中，中国的耐药率为 96.4%，台湾为 84.9%，越南为 80.7%，而韩国则为 77.7%。
大环内酯类抗菌药物最常见的耐药机制是通过细菌 ermB 基因编码的 23S 核糖体靶部位的甲基化，此外最常见耐药机制是通过 MEF 基因（mefAand mefE）对外排泵的修饰。
由 mefA 介导的低水平耐药是美国大环内酯类抗菌药物耐药的最普遍类型，在欧洲、南非和亚洲国家，则以由 ermB 介导的高水平耐药更为常见。但在美国，由 ermB 基因介导的耐药最近也逐渐增多，以致其导致的耐药率已接近于由 mefA 和 ermB 基因介导的耐药率。
在大多数亚洲国家，超过 50% 的肺炎球菌分离菌株可发现其单独表达 ermB 基因、或同时表达 ermB 与 mefA 基因。同时表达 ermB 和 mefA 基因的耐大环内酯类肺炎球菌近来在全球均有增加。
值得注意的是，从 2008-2009 年间，在亚洲国家分离到的大多数同时表达 ermB 和 mefA 的菌株均为血清型 19F（61.3%），其次才是血清型 19A（16.4%）和血清型 6A（9.8%）。
而同时携带 ermB 和 mefA 基因的肺炎球菌分离菌株，除了对大环内酯类药物具有高水平的耐药性外，还常常显示出多药耐药的特性。肺炎球菌分离菌株对大环内酯类抗菌药物耐药率的增加，主要是由于抗菌药物使用的增多，及耐药菌株的克隆传播引起。
前瞻性酮内酯泰利霉素耐药菌追踪和流行病学（PROTEKT）研究显示：在美国，携带 ermB 和 mefA 两种基因的耐大环内酯类肺炎链球菌的增加，主要与同时携带该 2 种基因的特定克隆传播有关。
而在亚洲国家，同时含有 ermB 和 mefA 两种基因的肺炎球菌分离菌株也主要是 CC271。在全球的许多地方，尽管已经引进了 PCV7 或 PCV13 疫苗，但其肺炎球菌的大环内酯类耐药率仍持续于高位。加拿大一项研究表明，自从 PCV7 和 PCV13 分别在 2001 年和 2010 年引入临床以来，肺炎球菌分离菌株的红霉素耐药率一直在稳步上升，且无论是 PCV13 所包含或未包含的血清型分离菌株均是如此。
美国于 1998~2011 年间进行的 SENTRY 抗菌监测项目也显示，在 2000 年和 2010 年分别引入 PCV7 和 PCV13 后，其国内肺炎球菌对大环内酯类药物的耐药率同样在稳步增长。
尽管使用了 PCV、乃至减少了大环内酯类药物的使用，但细菌对大环内酯类药物的耐药率仍持续于高位，这主要与耐大环内酯类肺炎球菌菌株的克隆传播有关。
不过，在 PCV13 引入后，肺炎球菌对大环内酯类药物耐药的流行病学也可能会出现变化。根据美国儿科多中心肺炎球菌监测组的研究所示：尽管 PCV19A 仍是美国儿童 IPD 中最常见的血清型，但自从 PCV13 引入以来，其血清型 19A 肺炎球菌分离菌株已经开始下降。研究数据提示，PCV13 可以防止大环内酯类抗耐药肺炎球菌 19A 菌株的克隆传播。
2. 青霉素和β- 内酰胺类耐药
对青霉素耐药是肺炎球菌耐药最经典的例子，首次报道于 1967 年。
美国活性细菌核心监测项目发现，肺炎球菌对青霉素的不敏感率（中度耐药和耐药，MIC ≥ 0.12 mg/L）已经从 1996 年的 21.6% 增至 2000 年的 25.9%，而在引入 PCV7 后，其又再次下降到 2004 年的 21.6%。
2000-2001 年间进行的 ANSORP 研究表明，许多亚洲国家和地区尤其显示出很高的青霉素耐药率：其中越南为 71.4%，韩国为 57.8%，香港为 43.2%，而台湾则为 38.6%。
尽管肺炎链球菌分离菌株对青霉素耐药率的增加，是基于全球大多数地方对青霉素耐药的判断标准（中敏的 MIC 为 0.12－1，耐药 ≥ 2 mg/L），但对于非脑膜炎性肺炎球菌感染而言，其体外的青霉素耐药与临床之间仍缺乏相关性。
因此，美国临床和实验室标准协会（CLSI）已于 2008 年修订了对于肺炎球菌非脑膜分离菌株青霉素耐药的 MIC 判断标准，即：敏感为 ≤ 2、中敏为 4、耐药为 ≥ 8 mg/L。
而根据这一判断标准，已经报告的肺炎球菌非脑膜分离菌株的青霉素不敏感率是非常低的。这里的青霉素不敏感是指 MIC ≥ 4 mg/L 的中敏及耐药状况。
在亚洲，2008-2009 年间肺炎球菌非脑膜分离菌株的青霉素不敏感率是 4.6%。
然而美国 SENTRY 抗菌监测计划显示，根据修订后的青霉素药敏试验折点，其青霉素不敏感率已从 1998 年的 3.2% 增加到 2011 年的 11.7%。
同样，根据对 1996~2008 年间肺炎球菌分离菌株的分析，美国 MIC ≥ 4 mg/L 的肺炎球菌分离菌株从 2006 年已经开始增加。因此，对于肺炎链球菌对青霉素耐药性的变化趋势，应进行持续的监测。
细菌细胞壁的青霉素结合蛋白（PBP）改变，导致其对青霉素的亲和力下降，是细菌产生青霉素耐药的主要机制。 6 种青霉素结合蛋白中，PBP1a、PBP2b 和 PBP2x，间或还有 PBP2a 的改变，与肺炎链球菌的青霉素耐药密切相关。
青霉素耐药是由细菌种内或种间基因转移所致的 pbp 基因突变引起的，而基因转移的结果就是导致了肺炎链球菌 pbp 嵌合基因序列的产生。一些青霉素耐药的国际克隆如 Spain23F-1、Spain6B-2 等的 pbp 嵌合基因序列，即被认为是起源于耐药的共生链球菌。
虽然在全球范围内，肺炎链球菌对头孢呋辛耐药的报告已经非常高，但其对头孢噻肟和头孢曲松的耐药仍相对少见。2001-2003 年间，在 8 个欧洲国家成人中分离到的肺炎链球菌，对头孢噻肟的不敏感率在 5.1%－11.1% 之间，而其对头孢呋辛的不敏感率则变动于 17.7%-43.9% 之间。美国 SENTRY 抗菌监测计划所示，肺炎球菌对头孢曲松的不敏感率已从 1998 年的 3% 提高到 2011 年的 11.7%。
在亚洲，ANSORP 监测研究显示，肺炎球菌对头孢呋辛的不敏感率相对较高（2008-2009 年间为 57.7%），特别是在韩国（73.7%）、越南（71.7%）、台湾（65.8%）和中国（65.1%）等地，尤其更高。
头孢类抗菌药物敏感性降低也是由于青霉素结合蛋白构型的改变而引起。PBP1a 和 PBP2x 的改变与头孢噻肟和头孢呋辛等头孢菌素类抗菌药物耐药的相关性尤其明显。而 PBP1a、PBP2x 和 PBP2b 的改变，则与细菌的青霉素耐药、及头孢克洛、头孢丙烯等头孢菌素类抗菌药物耐药明显相关。
3. 氟喹诺酮类药物耐药
尽管氟喹诺酮类药物在临床实践中，特别是呼吸道感染的治疗中应用广泛，但肺炎球菌对氟喹诺酮类药物的耐药率仍然很低。美国 SENTRY 抗菌监测计划报告的左氧氟沙星不敏感率在 1998 年和 2001 年分别为 0.2% 和 1.2%。在 2004-2007 年间，欧洲 24 个国家收集的肺炎球菌对左氧氟沙星的不敏感率为 0.5%，这里将不敏感定义为 MIC90 为 1 mg/L。
在 ANSORP 监测研究中，亚洲国家和地区肺炎球菌对左氧氟沙星的总体不敏感率也一直较低，其在 2000-2001 年间为 1.7%，在 2008-2009 年间为 2.4%。但在台湾和香港地区，肺炎球菌对左氧氟沙星的耐药率则相对较高，2008-2009 年间其已分别达到了 9.1% 和 5.2%。
肺炎球菌对氟喹诺酮类药物耐药，通常是由 gyrA 和或 parC 基因喹诺酮耐药决定区域的点突变所介导。在肺炎链球菌中，常见的目标突变靶点是拓扑异构酶 IV（parC 亚基）介导的对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药；以及由 DNA 促旋酶（gyrA 亚基）介导的对莫西沙星的耐药。
通常，对环丙沙星低水平耐药的菌株是由修饰 parC 基因的突变发展而来，其对左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星和吉米沙星等较新一代的氟喹诺酮类药物仍然敏感；而高水平的氟喹诺酮类耐药菌株，则通常有同时影响 parC 和 gyrA 基因的双突变。
4. 其他抗菌药物耐药
另一个值得关注的问题是肺炎球菌的克林霉素诱导耐药，此类耐药是由对细菌的大环内酯类和林可霉素类药结合靶位均有修饰作用的 ermB 基因介导的。尤其是诱导型 MSLB 耐药常，可随着细菌对大环内酯类药物的暴露而产生。
对由克林霉素敏感、红霉素耐药的肺炎链球菌引起的感染而言，细菌可在治疗期间出现克林霉素耐药并导致治疗失败。由于克林霉素经常被用于各种肺炎链球菌感染的治疗（例如急性中耳炎、鼻窦炎），而诱导型克林霉素耐药不能通过标准药敏纸片或 MIC 检测确定，所以此类耐药问题在临床实践中值得关注。
四环素被欧洲指南推荐为下呼吸道感染的首选。由于对青霉素、先锋霉素类、大环内酯类抗菌药物耐药的出现，多西环素也被美国感染性疾病协会 / 美国胸科学会（IDSA/ATS）推荐为肺炎球菌感染所致低危性社区获得性肺炎的一线治疗药物。
然而，根据 SENTRY 抗菌药物监测计划研究所示，在美国，肺炎链球菌对四环素的敏感率（≦2 mg/L）已经从 1998 年的 88.8% 下降到 2011 年的 72%。2004-2005 年间在欧洲 15 国进行的一项调查也显示，其对四环素的不敏感率（中敏和耐药）为 19.8%。
多药耐药（MDR）
多药耐药肺炎链球菌的定义是指细菌对 ≥ 3 类的抗菌药物耐药，此类菌目前在全球范围内均有增多，特别是血清型 19A 多药耐药克隆的出现，正日益引起人们的关注。肺炎链球菌多药耐药常常涉及β─内酰胺类、大环内酯类、四环素类和磺胺类耐药，而氟喹诺酮类耐药则较少与多药耐药相关。
据记载，全球范围内有超过 30% 的肺炎球菌属于多药耐药。而来自 PROTEKT 研究的资料也显示，在 2003-2004 年间从 38 个国家所收集的肺炎链球菌中，约 40% 的菌株显示了多药耐药基因表型；而且，其中对红霉素耐药的分离菌株显示为多药耐药的比例达到了 89.2%。
2004-2005 年间在 15 个欧洲国家进行的研究则显示，15.8% 肺炎球菌分离菌株是多药耐药，其中法国为 40.8%，希腊为 42.9%。相比于世界其他地方，多药耐药在亚洲国家和地区非常常见。
根据 ANSORP 监测研究所示，该地区多药耐药总的发生率在 2000-2001 年间为 26.8%，而在 2008-2009 年间则为 59.3%。其中，中国最高为 83%，其后依次为越南 75.5%，韩国 63.9%，香港 62.2%，台湾 59.7%。
据悉，多药耐药菌株在亚洲地区的突出增加是因为包括台湾 19F（Taiwan19F）和西班牙 23 F（Spain23F）等一些克隆的传播所致。
血清型 19A 与抗菌药物耐药
非疫苗血清型（主要是 19A）的出现与肺炎球菌抗菌素耐药率的增高有关。根据来自美国的最新数据，在引起 IPD 的青霉素不敏感分离菌株中，约 93.2% 的菌株被证实为非 PCV7 血清型，且 53% 的分离菌株为血清型 19A。
在 2008-2009 年间进行的 ANSORP 研究也显示：在亚洲国家中，有 28.1% 的青霉素不敏感分离菌株为 19A，且 86% 的血清型 19A 分离菌株对大环内酯类药耐药，78.3% 的 19A 分离菌株携带有 ermB 和 mefA 双基因，并有 79.8% 的 19A 分离菌株被证实为多药耐药。这说明血清型 19A 的快速增加，应该是大环内酯类药耐药和多药耐药在亚洲地区发生率高的一个主要原因。
据 ANSORP 研究显示，多药耐药的 ST320 是亚洲国家中 19A 肺炎链球菌最流行的克隆。在美国，自 PCV7 引入后， 多药耐药 CC320 克隆的出现已经引起了血清型 19A 的增加。而在 PCV7 引入前已经存在的 CC199 克隆的扩张，也对血清型 19A 的增加有一定影响。
根据活性细菌核心监测项目的研究所示：在美国，属于 CC320/271 复合群的血清型 19A，已经从 2005 年的 20.9% 显著增加到 2007 年的 32.7%。这一趋势与同期内血清型 19A 肺炎球菌对青霉素耐药的增加趋势一致。
在 2007 年，82% 的青霉素耐药血清型 19A 分离株属于 CC320/271 克隆，而与此同时，其属于 CC199 克隆的比例却从 2005 年的 58.9% 降至 2007 年的 40.3%。
另一项由美国儿科多中心肺炎球菌监测组开展的研究也显示，CC320 的出现与引入 PCV13 后仍占主导地位的多药耐药 19A 菌株的显著增加有关。
在抗菌药物使用受到国家处方政策严格限制的挪威，自 2006 年引入 PCV7 疫苗后，其青霉素敏感肺炎链球菌血清型 19A 菌株开始占据了主导地位，这主要是由于对该类药物敏感的 CC199 克隆扩张所致。因此，抗菌药物压力和 PCV 的引进，可能是多药耐药 19A 菌株出现的最重要因素。
虽然还没有太多的数据支持，但由于 PCV13 包含了血清型 19A，因此其可能会有助于减少多药耐药 19A 肺炎链球菌菌株克隆的传播。
最近韩国报告发现了广泛耐药血清型 11A 肺炎链球菌分离菌株（ST8279），该菌除万古霉素和利奈度胺之外，还对所有抗菌药物分类中的至少一类药耐药。
新近在一些国家确定的血清型 6D 在韩国也相对流行，此外，多药耐药的 ST282 克隆也主要在韩国流行，虽然这些细菌的临床意义目前仍不清楚。
为此，需要做进一步的研究，以评估 PCV13 对将来的肺炎链球菌血清型分布及其抗菌药物耐药状况的影响。
肺炎链球菌耐药的临床意义
IDSA/ATS 的成人 CAP 治疗共同指南，强烈推荐大环内酯药物作为门诊治疗的单一药物方案。但考虑到在一些地区，如亚洲国家，肺炎链球菌对大环内酯类药物耐药率的增加，应用该推荐方案时应保持谨慎。
事实上，IDSA/ATS 还建议，应以 25% 的大环内酯类药物高水平耐药率作为界限，当其高于此比例时，大环内酯类药物将不宜做为 CAP 的经验性治疗。
头孢呋辛已被 IDSA/ATS 指南推荐用于有抗菌药物耐药风险的肺炎链球菌感染患者的治疗。然而，在对头孢呋辛有高耐药率的地区，如亚洲地区，也不应选用这种推荐。在美国和欧洲的指南中，氟喹诺酮类药物也被推荐做为 CAP 患者可供选择的治疗方法。
考虑到全球许多地区肺炎链球菌对氟喹诺酮类药较低的耐药率，在 CAP 诊断准确的基础上，谨慎地选用该类药物是可以接受的。
结论
在过去的几十年里，肺炎链球菌耐药的流行病学一致受到抗菌药物广泛应用、耐药克隆传播、 PVC 疫苗引入的影响。在抗菌药物广泛滥用、耐药克隆大量传播，而 PVC 疫苗应用较少的许多亚洲国家，肺炎链球菌的耐药尤其严重。
考虑到肺炎链球菌所致疾病的临床重要性，准确理解肺炎链球菌的耐药现象及其血清型分布是至关重要的。此外，对肺炎链球菌流行病学的持续监测、抗菌药物控制计划的实施、以及 PCV13 的广泛应用等，也都是很有必要的。
专家评论及展望
肺炎链球菌是在社区中导致呼吸道感染和侵袭性疾病的重要病原体。自上世纪 90 年代以来，肺炎球菌的抗菌药物耐药在全球范围内广泛出现，而在亚洲国家，肺炎球菌耐药的高发生率问题尤其突出。
随着 2000 年引进 PVC，肺炎球菌疾病的发生率及肺炎球菌耐药现象均已显著减少，然而非疫苗血清型肺炎球菌，如血清型 19A 却在世界很多地方快速地出现，并且该型细菌常常与多药耐药相关。
血清型 19A 的增加是因为其耐药克隆在全球范围内的播散所致。而包含了 19A 等额外 6 种血清型的 PVC13 的引进，可能会减少多药耐药血清型 19A 肺炎球菌菌株的克隆传播。在引入 PCV13 疫苗后，对于肺炎球菌耐药率和血清型分布的变化趋势还应进行仔细的监测。
发表于 2023-9-8 09:23
发表于 2023-9-8 09:29
