【感染科普笔记2023-9-7】肖永红丨ECCMID 学术采撷——噁唑烷酮类药物发展及最新进展

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讲者丨肖永红（浙江大学医学院附属第一医院）

整理丨翟星月（赤峰学院附属医院）

审核丨武星（江南大学附属医院）

来源丨SIFIC 2023“全国感控与耐药感染”联合大会

噁唑烷酮类药物在临床上是一类非常重要抗革兰阳性（G+）菌药物，其价值一直集中在单一的药物——利奈唑胺。但我国新药康替唑胺研制成功后，显示出我国新药研发的能力，那么康替唑胺究竟在临床上有哪些价值呢？浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授为我们介绍了来自西班牙Jose医生的报告，对Jose医生的观点进行了归纳与总结，特别是围绕结核杆菌和NTM（非结核分枝杆菌）方面给大家做详细的介绍。

一、噁唑烷酮类药物

Jose 医生阐述噁唑烷酮类药物的特点及二代药物特地唑胺的优势如下：



噁唑烷酮类药物不光对G+菌有作用，对其他一些非典型的病原体，例如奴卡菌和分枝菌等都有比较好的抗菌活性。在国际上的有两种利奈唑胺和特地唑胺各有所长的药物。新一代噁唑烷酮抗菌药物康替唑胺尚未在欧洲上市，在我国临床已上市几年，并且在安全性和疗效方面有很好的效果。
我国是全球耐药结核病高负担国家，在全球范围内G+菌感染也是一个高负担问题，需要高度关注。现阶段关于新的抗结核药物研发较少，我国还没有专门针对抗结核研发的药物。噁唑烷酮类药物为广谱类抗菌药物药物，对结核杆菌有比较好的抗菌活性。
1.噁唑烷酮类抗菌药作用机制噁唑烷酮类药物抢占了核糖体50S亚基的A位点，使得转运RNA无法结合，从而阻止细菌形成功能性70S起始复合物，而不直接阻碍fMet-tRNA的形成。不同于传统的肽酰转移酶抑制剂，这一特殊的作用机制，使噁唑烷酮类不会与其他抗菌药发生交叉耐药现象。
2.已上市及研发进展中的噁唑烷酮类抗菌药除了上市的利奈唑胺、特地唑胺和康替唑胺以外，其他噁唑烷酮类药物大多处于I、II、III期临床阶段，到临床应用还有漫长的道路。
3.初代噁唑烷酮药物-利奈唑胺的诞生为今后噁唑烷酮的开发奠定了基本的化合物框架：



康替唑胺在噁唑烷酮类标准结构的基础上对A环、B环及R链的结构进行优化，三氟非共面结构，紧密结合，有效抑菌，减少单胺氧化酶与CD34+抑制毒性风险。
康替唑胺于2021年6月1日通过国家药品监督管理局优先审批程序批准上市，在保留抗菌活性的基础上，提高药物安全性。
4. 噁唑烷酮类药物的抗菌谱


由于安全性等原因，磷酸特地唑胺在我国并未上市，目前只有利奈唑胺和康替唑胺在我国上市。
5. 噁唑烷酮类药物的PK/PD参数比较


康替唑胺脂溶性高于利奈唑胺，拥有良好的组织分布与穿透能力；动物实验表明，康替唑胺肺组织穿透率约170%，与利奈唑胺相似；健康受试者口服给药后体内分布广泛，表观分布容积约为0.61L/kg。
6.噁唑烷酮类药物的体外分枝杆菌抗菌活性对结核分枝杆菌，体外实验及动物实验表明：康替唑胺具有抗结核有效性，对结核分枝杆菌抗菌活性与利奈唑胺相似，胞内杀菌活性显著优于利奈唑胺。
对噁唑烷酮类抗菌药对12株标准菌株和194株临床分离株的抗脓肿分枝杆菌活性进行了评价：康替唑胺在体外对脓肿分枝杆菌有活性，与利奈唑胺相似，为治疗脓肿分枝杆菌感染提供了一种新的途径。
康替唑胺的抗非结核分枝杆菌体外抗菌活性与利奈唑胺相当。
二、噁唑烷酮类药物抗结核治疗的研究进展及共识推荐

• 噁唑烷酮类药物抗结核临床疗效-2020年Nix-TB研究，含利奈唑胺的BPaL全口服超短程方案，治疗耐药结核患者的疗效确切，但不良反应发生率较高。Nix-TB研究结果显示：接受治疗6个月后，BPaL方案的治疗耐药结核患者的成功率高达90%，显著高于此前其他治疗方案，但是，患者周围神经病变、骨髓抑制发生率较高，分别为81%及48%。
• 2022年我国噁唑烷酮类药物--利奈唑胺抗结核治疗新版专家共识发布，推荐意见认为：利奈唑胺可用于耐药肺结核和肺外结核病的治疗及耐药、重症、难治性结核性脑膜炎的治疗。2022年ZeNix研究：评价了小剂量利奈唑胺（每日600mg）BPaL方案的有效性及安全性，治疗26周有效率为91%，不良反应发生率明显降低，患者周围神经病变、骨髓抑制发生率分别为24%及2%。基于此研究WHO快速通报推荐将含低剂量利奈唑胺的BPaL和BPaLM方案作为耐药性结核病的首选方案。然而，小剂量利奈唑胺的安全性仍有争议。同样采用含600mg/天利奈唑胺抗结核方案的BEAT-India研究结果显示：在48周的随访中，131例患者持续治疗成功，但42%的患者出现周围神经病变，52%的患者出现骨髓抑制。
  

三、新一代噁唑烷酮类药物——康替唑胺药物优势康替唑胺中国Ⅲ期临床试验显示：血液学实验室检查异常发生率康替唑胺组显著低于利奈唑胺组。
在说明书推荐剂量下，康替唑胺血浆浓度高于CD34+骨髓干细胞半数抑制浓度（IC50）时间较利奈唑胺明显缩短，有利于可逆性骨髓抑制作用的恢复，从而降低不良反应的发生率。此外，哺乳动物线粒体核糖体组分与细菌核糖体相似，由于噁唑烷酮类药物通过靶向结合23S rRNA抑制细菌，因此这些药物也会对线粒体功能产生影响，导致可能的毒副作用。研究人员对已知噁唑烷酮类药物抑制线粒体蛋白合成的IC50及分枝杆菌参考株的50%、90%最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC）进行同步测量，发现：在已上市产品，康替唑胺抗结核分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌的选择性指数（selective index, SI）优于利奈唑胺和特地唑胺，提示康替唑胺治疗分枝杆菌的安全性更高。
四、总 结

• 噁唑烷酮类药物是临床抗分枝杆菌有效的抗菌药。
• 康替唑胺对耐药结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌抗菌活性与利奈唑胺相似，并具有更佳的胞内抗菌活性与选择性指数。
• AUC/MIC是与利奈唑胺、康替唑胺抗菌活性最相关的药效学参数。
• 利奈唑胺与康替唑胺具有亲脂性，具有良好的组织穿透性。
• 长期使用利奈唑胺存在骨髓抑制、周围神经损伤等风险。
• 康替唑胺作为新一代噁唑烷酮类药物，保留与前代药物相似的抗感染能力情况下，进一步改善骨髓抑制、神经毒性等药物安全性，有成为临床抗分枝杆菌感染新武器的潜力。
  

封面图片来自网络图文：王小虾

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songlin

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