【感染科普笔记2023-8-30】管向东丨2021脓毒症指南，新在哪里？

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讲者丨管向东（中山大学附属第一医院）
整理丨张萌（大连市友谊医院）
审核丨孔晓明（溧阳市人民医院）
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会
2021年拯救脓毒症战役发布新指南，新版指南与旧版指南的区别在哪里，又有哪些新的循证医学证据。中山大学附属第一医院管向东教授为大家解读新版指南中的推荐意见及其背后的循证学依据。



一、总体概况拯救脓毒症战役（Surviving sepsis campaign）从2004年颁布第一个指南开始，到2021年版已经出了五版，本次更新，循证证据收集截止到2019年7月，依然采用PICO和GRADE进行总结。2021年指南推荐意见的总体分布方面与2016年相比，在其他治疗和长期预后管理目标方面有了比较大的变化。2016版，其他治疗方面推荐意见是37个，2021版为16个，长期预后管理目标方面，2021版从2016版的3个增加到了20个。

表1 指南推荐意见总体分部对比



二、脓毒症及脓毒性休克筛查qSOFA再见了？2021年指南不再推荐qSOFA。该筛查指的是非ICU环境下的脓毒症及脓毒性休克病人的筛查。2016版的总体的概念，脓毒症是感染加上器官功能损害。qSPFA的筛查是要在SOFA的基础上，更加迅速的掌握病人可能威胁到生命的预后，所以用了“quick”的说法。在2021年的指南推荐里，不再推荐。



（一）qSOFA是如何提出的？2016年发表在JAMA上的一个研究认为，对非ICU环境下的病人进行评估筛选的SOFA评分中，某些如血气分析、生化等检验需要时间，这在病房、急诊甚至家庭病房里都不方便快速，所以，有了用精神状态、呼吸频率和病人收缩血压这三项指标来迅速评估可能威胁病人生命的情况，再加上感染的证据，就可以对病人进行有效评估，决定是否转入ICU进行抢救，即qSOFA。
qSOFA的三个参数（呼吸频率≥22次/分，收缩压＜100mmHg，格拉斯哥昏迷评分（GSC）＜15分）是以UPMC数据集（匹兹堡大学医院，74453例测试集）的死亡情况为预测目标，第一步通过ROC曲线，找到各个参数的最佳阈值；第二步通过多元logistic回归的方法筛选变量，选出上述的三个参数，最终构建出qSOFA评分。
在对ICU患者与非ICU患者用不同评分进行住院死亡预测之后发现，对非ICU的患者qSOFA 的评分不论特异性还是敏感性都能达到81%，所以qSOFA作为死亡风险预测，在非ICU患者中AUC（ROC曲线下面积）是最理想的。并且在非ICU患者中，评分大于等于2分的较小于2分的死亡率明显升高。研究认为通过这样一个简单易用的方法可以有效的预测非ICU患者感染的脓毒症、感染性休克的患者的死亡风险。于是，在2016年的指南里将qSOFA推荐给了大家。
（二）qSOFA缺点暴露原以为通过收缩压，呼吸频率及GCS评分简单评估，可拥有比较高的敏感性和特异性，可以快速筛选出感染后脏器功能不全的死亡风险比较高的患者。但是事实上，后续的研究认为并不是这样。
2017年JAMA上的一篇文章中，在ICU患者中使用qSOFA，效果差强人意，预测死亡率效果差，明显不如SOFA。这与qSOFA最初提出的研究是相近似的。但另一篇研究，回顾了08年到16年入住芝加哥大学医院急诊或普通病房怀疑感染的44万多例患者（非ICU患者）的资料，结果发现在急诊和病房里面，NEWS、MEWS（NEWS和MEWS英国急危重症早期预警评分系统）、SIRS的评估效果并不亚于qSOFA。后续的研究也认为在非ICU的病人评估中，qSOFA的表现令人失望。在实际应用场景下，qSOFA的敏感性低,对非ICU 患者的预测死亡敏感性仅有68.7%，预测死亡或ICU转入敏感性仅53.6%，作为筛选指标，敏感性如此之低，效果不如人意。
2018年Crit Care上一篇文章，对23个研究共146551例患者进行Meta分析，对比qSOFA和SIRS在预测院内死亡、急性器官功能不全、入住ICU的效果，最终，qSOFA的敏感性仅有51%。qSOFA敏感性低、特异性相对较高，SIRS敏感性高、特异性低。二者没有明显的优劣。
另一篇研究报告，15个研究共80941例患者，qSOFA预测院内死亡的Meta分析，其敏感性仅50%左右，与前一篇文章结果相似。JAMA2020年一篇回顾性研究，分析美国加州及伊利诺伊州28家医院，2006至2018年773477例成人住院患者，对比5个风险评分系统的效果，SIRS、qSOFA、NEWS、MEWS、BTF，总体预测效果，qSOFA的ROC曲线下面积（AUC）居中。
多项研究均说明qSOFA在预测脓毒症患者预后方面敏感性低，其特异性较SIRS高，与NEWS、MEWS相近。总体预测效果，ROC曲线下面积仅较SIRS略高，不如NEWS和MEWS。
所以最终，qSOFA被踢出了SSC2021。它的低敏感性，不能满足作为脓毒症初筛的方法，可能丢失大量高危患者。SIRS、NEWS、MEWS敏感性高，可辅助筛查脓毒症高危患者。
（三）拯救qSOFA——增加其他指标但qSOFA并非一无是处，有一些研究希望通过其与其他相应的指标结合，如利用单核细胞分布宽度的高敏感性，配合qSOFA的特异性，辅助脓毒症判断。综上，qSOFA不再推荐，但并不意味着永别，其敏感性低可能是未评估其他脏器功能，该评分仍有一定的价值，联合其他指标可帮助其增强敏感性。准确地说，qSOFA“应该加强”，使其实用性更好。
三、初始复苏在2016版指南中，3小时液体复苏策略之后,2018年SSC 1小时集束化措施加强推荐出来，它要求对于低血压或/和乳酸水平≥4mmol/L的患者，1小时内开始30mL/kg晶体输注，如果不行，再应用血管加压药，以维持平均动脉压水平。此次2021年指南中，该“1小时集束化措施”不再出现。仍然建议复苏后第一个三小时内输注30mL/kg晶体液，同时指南第八条建议增加了毛细血管充盈时间这个微循环指标。



2019年11月，Crit Care Med上一篇评估和预测严重感染和感染休克病人液体复苏的回顾性研究发现，如果不能实现三小时30mL/kg晶体液输注，那么不管并发症发生率如何，达不到输注量会对病人死亡率有一定的影响。2019年2月JAMA的一篇研究中，向大家报告了，分别以外周循环指标和乳酸指标作为不同的复苏目标，病人的死亡率没有差异。
所以在初始复苏这一部分，新指南依然强调起始3小时30mL/kg的快速复速方法。选择正确的监测手段，随时进行动态的容量及心功能评估，合理有效的微循环、组织灌注与氧合评估。避免复苏不足或复苏过度带来的不良影响。
四、抗生素使用时间（一）当2016版指南推出之后，美国感染病学会（IDSA）正式发表立场陈述文件，明确不认可2016新版SSC指南。指出：1. 区分脓毒症与非感染性综合征，使用抗菌药物，有害无益（1）高达40%的“SEPSIS”患者，实际上并无感染，非感染性疾病；（2）患者的确存在感染，但抗菌药物治疗无效（如病毒感染）；（3）SSC指南将疑似脓毒症和疑似感染性休克混为一谈，可能导致对所有患者套用相同的抗感染治疗推荐意见。
2. 经验性抗生素治疗的1H启动时机，可行、有建设性。但是（1）目前，无法确定所谓及时给药应解释为1h、2h、3h或其他，不妨类似于治疗高血压的方法对患者分层处理，按有无休克来对患者进行抗生素推荐；（2）SSC指南没有明确界定计算所谓“1h内启动”的起点和终点。
3. 血培养与静脉导管（1）SSC关于应用抗菌药物前至少抽取2份血培养标本的推荐意见含糊不清；（2）SSC关于若导管是可能的感染源应予拔除的建议，IDSA提出质疑，指南应该明确推荐，在存在顽固性休克、难治性病原体感染及持续菌血症时拔除导管。
4. “广谱治疗”与“联合治疗”目的不同（1）广谱治疗的目的，是扩展对可能致病菌的覆盖范围，从而保证经验性治疗时至少有1个抗菌药物有效；（2）联合治疗的目的，则是增强对已知致病菌的清除效果、抑制细菌产生毒素或产生免疫调理作用，并明确推荐联合治疗仅用于感染性休克患者；（3）仅在具有多重耐药菌感染高风险时，使用多药经验性抗生素治疗才恰当。
5. 降钙素原SSC指南（2016）建议，可将PCT用于指导缩短抗菌药物疗程；并建议对最初疑似感染但随后感染临床证据有限者，参考PCT水平，指导经验性抗生素的停药。IDSA指责这些描述某些字眼上不妥，认为指南未给出可供临床医师遵循的具体循证建议。IDSA对文献的解读是：RCT显示，在重症感染，降钙素原指导抗生素疗程可行和安全。这也难以具体操作。
6. 药代学/药效学  近年来大量实施证明，重症患者抗菌药物的PK/PD迥异于普通患者，只有采用个体化用药方案，达到PK/PD目标才能确保疗效。
7. 持续预防  SSC指南（2016）指出，对肺感染原因的严重验证状态（如重症胰腺炎。烧伤），不推荐持续全身性应用抗菌药预防感染。IDSA反驳发出疑问，该条推荐是否意味着SSC认为非持续性预防应用是有指征的？IDSA认为，许多情况下，进行抗生素经验性治疗合理，但不主张预防性治疗感染。
8. 疗程  SSC指南（2016）建议多数患者为7-10d。同时也建议：某些患者可采用更短疗程，某些可以更长疗程。IDSA认为，该推荐过于简单，存在对某些感染治疗不充分。且另外的一些感染治疗过度的风险。
在IDSA声明之后，2018年11月美国重症学会和美国急诊医师学院共同发布声明，强调其注意到，有关近期发布的拯救全身感染行动1小时集束化治疗措施的担忧，以及美国实施这一集束化治疗措施的恰当性。两个组织都认识到及时诊断病治疗全身性感染患者的重要性。二者将联合相关国际专家，尽快召开会议，仔细审阅相关推荐意见，针对在美国急诊科就诊的全身性感染患者实施集束化治疗措施以及诊疗提供指导，并且推荐，目前美国的医院中不要实施当前的1小时集束化治疗措施。
（二）在2021年版指南里，SSC接受了IDSA的意见。1. 抗生素使用要区分有无休克，并分为三个档次



2. 关于生物标志物，不推荐用生物标志物决定何时开始使用抗生素，但推荐用于决定何时停药（PCT联合临床）。



五、血流动力学

（一）血流动力学：液体治疗



之所以这样推荐，是根据一些研究，发现用平衡盐溶液和用生理盐水的病人，生理盐水这一组病人中会有比较高的氯离子浓度和比较低的碳酸氢盐水平。而用平衡盐溶液有可能会有比较好的预后，从数据上看，包括30天内无肾脏方面不良事件和肾脏替代治疗方面，用平衡盐溶液都是比较好的。
（二）血流动力学：血管活性药物


血管加压素的推荐来自分别发表在新英格兰杂志和JAMA上的两个重要的研究，两个研究均对血管加压素的升压作用给予肯定，虽研究显示未能改善预后，但不良反应少，利弊权衡获利更多，可作为二线选择，建议在NE（去甲肾上腺素）用量0.25-0.5μg/kg/min时即考虑联用血管加压素。
特利加压素的推荐建议来自国内的研究，虽然研究中特利加压素取得了比较好的临床维持灌注压的效果，而且并没有因为使用特例加压素导致病人死亡率的变化，但是我们看到了一个消化道缺血导致的腹痛、腹泻的并发症的显著差异和末梢缺血的显著差异。
左西孟旦的推荐意见，来自一篇发表在新英格兰杂志的研究，比较了使用和不使用左西孟旦的严重感染和脓毒症、感染性休克的病人，左西孟旦并没有使病人获益，所以没有进行推荐。
六、机械通气（一）2021版：11条推荐意见，遵循ARDS肺保护通气策略，对小潮气量、平台压＜30cmH2O、高PEEP、肺复张、俯卧位通气、肌松剂使用等做出推荐。相比2016版15条推荐意见，删除了肺动脉导管、高频振荡通气、撤机时自主呼吸试验、程序性撤机、床头抬高预防VAP。
（二）2021版新增：47.对于脓毒症所致低氧性呼吸衰竭的成人，建议使用经鼻高流量氧疗，而非无创通气。(弱推荐，低质量证据）。57.对于脓毒症引起的严重ARDS的成人，推荐在有基础设施支持的经验丰富的中心常规机械通气失败时，使用V-VECMO。（弱推荐，低质量证据）
七、其他方面（一）2021版：16条推荐意见，相比2016版主要大幅度删减了营养支持、镇静镇痛、输血、抗凝板块的推荐。（儿童）新增或修改：对于脓毒症或脓毒性休克的成人，推荐不使用多粘菌素B进行血液灌流。（弱推荐：证据质量低）。不建议静脉使用维生素C（弱推荐，低等质量证据 ）（三）关于糖皮质激素：推荐意见：对于脓毒性休克和持续需要血管加压素治疗的成人，推荐静脉使用皮质类固醇。（弱推荐，中等质量证据，较2016版加有所强）。依据：3个RCT及一个META证实皮质激素有助于改善患者休克状态，虽然不能证明改善预后，但是合适的剂量、时机、皮质激素种类、用法等问题仍不清楚。对“持续需要”的定义是：去甲肾上腺素或肾上腺素≥0.25mcg/kg/min至少4小时。（四）远期预后和监护目标2021版共20条推荐意见，而2016版仅为3条。规纳一下20条推荐，可以看出主要是仍然秉承了脓毒症指南的最原始观念，即让病人和病人家属、社会、医疗机关、政府都重视脓毒症的救治和远期恢复的关注度。故而有人认为，2021版指南，看起来是创新了，但实际上并没有新东西，但有来自八个国家26位专家，对重症前景的评估认为还是应该依靠研究、临床实践，不断的去丰富发展脓毒症的治疗和救治。本次指南强调了远期预后和监护目标，很有意义。因为全球每年有一千四百万脓毒症患者存活，脓毒症的诊治不仅仅是急诊和ICU医生关注的向题。大部分脓毒症患者在存活出院后会出现认知/智力/机体技能障碍，明显高于同期住院的其他患者，这种障碍可以持续到出院后8年。是需要我们持续的长期关注的病人。





新旧指南整体相比，虽然条目总数差不多，但2021版还是有比较大的变化。比较贴近临床真实的救治。
2021年指南，部分推荐意见描述更具体，更接地气。遵循指南制定基本原则，依靠循证学证据。对于非脓毒症患者所独有，或所有重症患者的共性问题，指南进行了删减，因为指南没有出现的推荐很多是重症患者的共同问题，可以继续开展循证学研究。本版指南最大的创新点是，它的读者不再仅仅面对ICU医生。
小 结

• 相较于2016版，不推荐使用qSOFA评分作为脓毒症或感染性休克单一的筛查工具。
• 相较于2016版，初始复苏采取第一个三小时输注至少30mL/kg晶体液，而非“一小时”。
• 相较于2016版，抗生素的推荐使用，接受了16版发表后IDSA的意见。
• 相较于2016版，机械通气方面删除了循证研究意见不足的治疗措施，新增对脓毒症所致低氧性呼吸衰竭的成人及对于脓毒症引起的严重ARDS的成人的推荐意见。
• 相较于2016版，其他方面大幅删减，预后及远期目标做了大量增加。
  

2021年指南，部分推荐意见描述更具体，更接地气。

封面图片来自网络

图文：王小虾

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谢谢分享，学习了