【感染科普笔记2023-8-24】施毅丨少见病原体肺部感染的诊断思路（三）

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讲者丨施毅（南京大学医学院附属金陵医院）
整理丨李振欣（辽宁省肿瘤医院）
审核丨江云兰（安徽医科大学附属安庆第一人民医院）
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染” 联合大会
病毒是结构非常的简单微生物、没有办法完成自我复制的过程、其需要借助宿主细胞、利用宿主的营养才能完成病毒复制；我们最熟悉的是流感病毒。mNGS检测不断给我们报出许多不熟悉的病毒、如人类疱疹病毒(1-8型)、细环病毒、它们能致病吗?
五、人类疱疹病毒感染的诊断与治疗

• 疱疹病毒实验室报告总原则：疱疹病毒如果是病原体、一般会有相应部位的感染表现、伴随抗体/抗原的滴度升高、或病毒分子拷贝数升高。HHV-8比较特殊、与Kaposi肉瘤相关、检出即汇报临床信息与疱疹病毒感染相符、只要检出、放入结果综述。
• 疱疹1型、2型感染：口腔/唇/皮肤疱疹、中枢感染、移植患者、尤其是造血干细胞移植、HIV。
• 疱疹3型感染：水痘、带状疱疹、中枢感染、肺炎、移植患者、HIV。
• EBV感染：传染性单核细胞增多症(发热、咽喉炎、肝脾淋巴结肿大)、淋巴痛、鼻咽癌、中枢感染、HIV。
• CMV感染：传染性单核细胞增多症(发热、咽喉炎、肝脾淋巴结肿大)、肺炎、尤其是间质性肺炎、移植患者、HIV、婴幼儿水肿、巨细胞包涵体病(神经系统异常、智力障碍和听力缺陷)、肝炎、消化道炎症。
• HHV-6感染：婴幼儿急疹、玫瑰疱疹、皮疹、中枢感染、移植患者、HIV、肺炎、尤其是间质性肺炎。
• HHV-7感染：婴幼儿急疹、玫瑰疱疹、皮疹、中枢感染、移植患者、HIV。疱疹病毒科病毒分类学、导致疾病和治疗药物见下表。
  

疱疹病毒科病毒分类学、导致疾病和治疗药物一览表


六、细环病毒感染的诊断与治疗

• 分类学：细环病毒(Torque teno virus、TTV)属于指环病毒科(Anelloviridae)、为单股负链环状DNA病毒。目前，国际病毒分类委员会主要对以人为宿主的TTV进行分类、共分为3个属：Alphatorquevirus genus(Torque teno virus，TTV)；Betatorquevirus genus(Torque tenomini virus,TTMV)和Gammatorquevirus genus(Torqueteno midi virus，TTMDV)。
• 流行病学：近年来研究表明在70%-90%的人中可检测到TTV DNA、暂时并没有直接证据证明 TTV 可导致临床疾病
• 导致疾病：TTV突变速率极快、在世界范围内广泛存在、普遍存在于健康人群中和各类血液疾病、器官移植、肿瘤以及牙周炎患者的体内、但尚无明确证据证明人细环病毒与任何临床症状相关、仅在极少数情况下可能致病：TTV病毒载量与免疫系统的缺陷存在关联、有可能作为一般抗病毒免疫能力的功能性生物标志物。
• 细环病毒感染病原学诊断：传统免疫学方法和分子生物学手段难以对样本中的TTV进行鉴定、而高通量测序技术(mNGS)正可以弥补传统检测的这些缺点、精准快速地确定该类病毒的存在。
• 细环病毒感染流行病学：TTV检测非常多见、感染者的唾液、呼吸道分泌物、粪便、尿液都可能有病毒、有传染性、环境中病毒存活时间很长、所以可能大部分人都感染过这个病毒、但是大部分人感染后没什么症状、对健康影响很小。
• 细环病毒感染治疗：TTV对目前的抗病毒药物不敏感。
• 意义：只有极少数人TTV可能引起肝功能异常、呼吸道感染、肺炎等。检测阳性通常提示机会性感染的可能、或移植物排异。
  

七、细小病毒(B19)感染的诊断与治疗

• 分类学：细小病毒(Parvovirus)属于细小病毒科(Parvoviridae)、为单链DNA病毒、是感染哺乳动物细胞最小的DNA病毒之一、包括细小病毒亚科和浓核病毒亚科、共分为8个属：阿留申、埃文、博卡、依赖性、红细胞、原和四细小病毒属。
• 流行病学：可以感染人类、研究明确的是红细胞细小病毒属中的模式种细小病毒B19(B19V)、在人类感染中很常见、非常容易通过呼吸道密切接触传播。
• 导致疾病：(1) 健康个体：正常免疫反应、大部分感染者可能无明显症状、感染的主要表现为感染性红斑；(2) 红细胞生产增加的患者：引起红细胞生成突然停止、所谓一过性再生障碍性危象(TAC)；(3) 孕期感染和先天性感染：可导致流产、胎儿水肿和胎儿先天性贫血；(4) 免疫抑制和免疫功能受损患者：可导致单纯红细胞生成障碍；(5) 其他：可能与血管炎、肝炎、心肌炎、肾小球肾炎、川崎病、病毒相关的嗜血细胞综合征。
• 治疗：人类细小病毒B19 感染没有特效药物治疗、轻者可采取休息、多喝水、清淡饮食、多可自愈、重者可给予大剂量免疫球蛋白治疗及对症治疗、治疗期间应予隔离；治疗周期为1-2 周左右。非典型病原体是不同于常见细菌是一大类致病微生物、临床实验室培养困难、大家非常熟悉有肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、既往主要靠血清学检测。mNGS大大提高了非典型病原体的检出率、如鹦鹉热衣原体、人型支原体、恙虫病东方体、贝纳柯克斯体、它们是如何致病的?
  

八、惠普尔病的诊断与治疗（一）惠普尔养障体的流行病学特点

• 惠普尔养障体(Tropheryma whipplei、T.whipplei)；是经典惠普尔病的病原体、1907 年由美国病理学家 Whipple首次发现。
• 惠普尔病：这种系统感染性疾病早期称为肠脂肪营养不良。
• 惠普尔养障体：分类为革兰阳性放线菌、可以从各种临床标本中分离到：心瓣膜、血液、十二指肠活检标本、脑脊液、关节液、皮肤、唾液和粪便、难以培养。
• 流行病学：世界范围罕见、主要局限于欧洲和北美白人、易感人群为中年(平均56岁)男性(73%)。
• 传播：近期可以从污水处理厂废水中检测出、提示可在环境中出现；也可在无症状的健康人中检测出、提示可能是共生菌、人类携带者可能是其贮菌所；可以在人群中传播(通过粪-口或口-口途径)。
  

（二）经典(系统性)惠普尔病

• 临床表现：慢性腹泻是感染的主要症状、可以迅速恶化：发热、盗汗、乏力。
• 健康携带者：可在健康人的粪便、肠活检标本、胃液、唾液和牙龈标本中检测出、目前公认存在成人无症状定植。
  

（三）惠普尔养障体的病原学诊断

• 显微镜检：PAS 染色:可见颗粒状包涵体。透射电子显微术:独特3层细胞壁结构。
• 抗原检测：IHC(免疫组化):用特异性抗体检测惠普尔养障体特异性抗原。
• 核酸检测：FISH(荧光原位杂交):检测组织切片中的16s rRNA。
• 4核酸扩增试验(NAAT)：PCR、mNGS是最敏感、最特异、最快速的方法。阳性者应采用另一种方法确认NAAT的结果。血液标本因为敏感性低、NAAT 阴性不能除外感染。
• 血清学：目前尚无敏感性和特异性良好的常规诊断方法可用。
  

（四）惠普尔病的治疗方案与疗程

• 敏感药物：青霉素G、大环内酯类、多西环素、利福平、氯霉素、SMX/TMP。
• 耐药药物：环丙沙星。
• 部分敏感：头孢曲松、庆大霉素、亚胺培南。
• 皮质激素：应用于脑部受损、免疫重建炎症综合征。
• 治疗疗程：初始治疗2周、维持治疗1年：有待临床验证。
  

九、巴尔通体的感染与治疗

• 特性：巴尔通体是一种短小、兼性、胞内、多形、革兰阴性的球杆或杆菌、目前命名的有35个种、这个属的绝大多数成员都是兼性胞内菌、能够寄生与红细胞、内皮细胞。
• 流行病学：典型的传播依靠昆虫媒介(如蚤、白蛉、体虱)和潜在的媒介(如扁虱、鳌蝇、无翼蝇)、也可通过动物的抓挠和啃咬、有19个种和亚种能感染人(如安卡什、杆状、罗查利马、汉氏、五日热等)。
• 人类巴尔通体病（1）卡里翁病：奥罗亚热(急性)和秘鲁疣(慢性):由模式种杆状巴尔通体(少数有安卡什巴尔通体)引起、表现为慢性菌血症、皮肤结节性血管增生性病变；（2）战壕热(杆菌性血管瘤病、心内膜炎和持续发热)：由五日热巴尔通体引起、杆菌性紫癜性肝炎仅由汉氏巴尔通体引起。
• 人畜共患巴尔通体病（1）猫抓病：主要由汉氏巴尔通体引起、少数由格拉汉姆巴尔通体引起；（2）心内膜炎和心肌炎(血培养阴性者)；（3）无症状菌血症：献血者阳性；（4）犬科和猫科动物巴尔通体病。
• 治疗：对某种抗菌药物敏感、如多西环素、利福平、以及大环内酯类、氨基糖苷类和喹诺酮类有效、但不建议单药治疗；可能需要联合治疗和长疗程治疗。
  

十、鹦鹉热衣原体感染的诊断与治疗

• 分类学：属于衣原体目、衣原体科、衣原体属、鹦鹉热衣原体。
• 流行病学：鹦鹉热并非少见、主要是实验室检查困难、导致漏诊。
• 导致疾病：可以很轻、也可以引起严重感染、其或致死性的肺炎和系统性感染。
• 诊断依据：目前主要依赖气道分泌物(如BALF)和血液的分子生物学检测、如PCR. mNGS；血清抗体检测也有价值、但多为回顾性诊断。
• 治疗药物：依据MIC来确定抗菌活性、四环素类>阿奇霉素>喹诺酮类>利福平、重症患者可考虑联合治疗；临床的抗菌活性尚需要更多的临床实践证实。
• 预后判断：早期明确诊断、合理运用靶向治疗抗菌药物、多数患者预后好。
  

小结：时代在发展、既往认为少见或罕见的感染现状不少见了。分子生物学(PCR、mNGS)对病原学的检查改变了我们以往的许多认知、需要复习一些罕见病原体感染、更要学习一些新的病原体感染。诊断为先、准确的诊断才能正确的治疗。诊疗思维的培训胜于熟读指南与共识、虽然后者很重要。治疗药物的应用、既需要智慧、也需要勇气。

完！

封面图片来自网络

图文：王小虾

浅墨

谢谢老师的分享！学习了

高山雪莲W

既往认为少见或罕见的感染现状不少见了，分子生物学(PCR、mNGS)对病原学的检查帮助查出了元凶，给病人治疗带来希望，也改变了我们的认知，非常精彩的讲座，谢谢老师分享！