【感染科普笔记2023-8-22】施毅丨少见病原体肺部感染的诊断思路（一）

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讲者丨施毅（南京大学医学院附属金陵医院）
整理丨李振欣（辽宁省肿瘤医院）
审核丨江云兰（安徽医科大学附属安庆第一人民医院）
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染” 联合大会

随着宏基因技术的不断发展和应用、越来越多的少见或未知病原体出现并活跃在医疗视野当中、包括细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体等。多数少见病原体为定植共生状态、对人体没有伤害；但是也有部分病原体能够致病、甚至引发严重疾病。了解少见病原体的流行病学特点、如何鉴别诊断并形成诊疗思路、越来越成为当代医学发展的又一重要课题。



少见病原体的定义包括3层含义：①确实少见；②尚不认识；③检测困难。随着mNGS的推广和普及、少见病原体逐渐增多。增多的原因主要是认识增加、特别是病原学检查手段的进步(分子生物学)。现以近年来新认识的病原体为例(主要是通过 mNGS 新认识的病原体)、介绍一下少见病原体肺部感染的诊断思路。



一、NTM病的诊断与治疗

（一）NTM的流行病学特点

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  非结核分枝杆菌(non-tuberculous Mycobacteria、NTM)：系指除结核分枝杆菌复合群(包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和mungi分枝杆菌)之外和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称。
  
  NTM菌种：共有 190 余种、14 个亚种、其中大部分为寄生菌、仅少部分对人体致病、属条件致病菌。
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  NTM病：是指人体感染了NTM、并引起相关组织、脏器的病变。
• 
  NTM感染危险因素
  
  （1）宿主因素：老年男性；结构性肺病, 肺结核、慢阻肺、支扩、囊性纤维化(CF)、尘肺、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、肺部肿瘤、肺移植术后、原发性纤手运动障碍、a1抗胰蛋白酶缺乏、胸廓畸形；胃食管反流、类风湿性关节炎、维生素D缺乏症、营养不良。
  
  （2）药物因素：免疫抑制剂、皮质激素、肿瘤化疗、阿奇霉素、某些吸入性抗菌药物、质子泵抑制剂。
  
  （3）环境因素：潮湿地带、沿海地区多见；土壤、室内游泳池、热水浴缸、海岸沼泽排水系统、室内加湿器、淋浴器、手术加热/冷却系统中的气溶胶；农村、花园、盆栽土壤扬起的灰尘。
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  NTM 增加的原因:检测技术进步(PCR、mNGS)、医生认识提高、免疫抑制人群增多、环境暴露增加、存在人-人传播。
  

（二）NTM的致病性

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  NTM传播：通常认为NTM病一般不会从动物传染给人、以及人传人，人或动物可从环境中感染NTM而患病；水和土壤是NTM 病的重要传播途径；近年来的研究显示、脓肿分枝杆菌可通过人与人之间进行传播、尤其是CF患者、通过气溶胶或污染物传播。
• 
  NTM的致病力
  
  可能致病的菌种：鸟胞内分枝杆菌复合菌群(MAC)、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分支杆、蟾分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海分枝杆菌。可能为污染或短暂定植的菌种：戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌。
  

（三）临床常见NTM的地域分布

全球：MAC为主要菌种。

亚洲：以MAC、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌、戈登分枝杆菌为主。

中国：以胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌、戈登分枝杆菌、蟾分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌常见。

（四）NTM 病的临床类型

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  NTM 肺病：最常见、主要菌种有MAC、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、其次为龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、瘰病分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、猿分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、戈登分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌及施氏分枝杆菌等；
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  NTM淋巴结病；
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  NTM皮肤病；
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  播散性NTM 病；
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  其他NTM病:骨髓、滑膜、滑囊、腱鞘等骨关节病。
  

（五）NTM病的实验室诊断

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  临床标本
  
  （1）往往为致病菌：来自血液、淋巴结、骨髓、肝脏、肾脏和脾脏等的标本。
  
  （2）需要排除污染或定植可能：来自痰液、诱导痰、支气管冲洗液及支气管肺泡灌洗液等呼吸道标本。
  
  （3）容易引起污染的NTM菌种：包括戈登分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌。
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  涂片显微镜检：但不能鉴别结核分枝杆菌和NTM。
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  分离培养：最灵敏的技术之一：获得大量菌落往往提示有临床价值、如果仅有零星菌落存在、多意味着污染或是无临床价值的一过性定植。
• 
  菌种鉴定
  
  （1）对硝基苯甲酸选择性培养基法
  
  （2）MPB64抗原检测法
  
  （3）分子诊断技术：①直接同源基因或序列比较方法；②间接同源基因或序列比较方法；③二代测序技术(nextgeneration sequencing、NGS)；④基质辅助激光解析电离化/飞行时间质谱技术(MALDI-TOF-MS)。
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  药物敏感性试验：目前、虽然某些NTM有推荐的药物敏感性试验(药敏试验)方法和药物临界浓度、但即使较为肯定的药敏试验也仅经过为数不多的临床病例评价、体外药敏试验结果与临床疗效的关系尚不明。
  

（六）NTM病的临床诊断

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  NTM 肺病：具有呼吸系统症状和(或)全身性症状、经胸部影像学检查发现空洞性阴影、多灶性支气管扩张以及多发性小结节病变等、已排除其他肺部疾病、在确保标本无外源性污染的前提下、符合以下条件之一者可诊断为 NTM肺病：
  
  （1）分开送检的痰标本 NTM 培养阳性并鉴定为同一致病菌、和(或)NTM 分子生物学检测均为同一致病菌。
  
  （2）支气管冲洗液或 BALF NTM 培养和(或)分子生物学检测 1 次阳性。
  
  （3）经支气管镜或其他途径肺活组织检查发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)、并且NM培养和(或)分子生物学检测阳性。
  
  （4）经支气管镜或其他途径肺活组织检查发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)、并且1次及以上的痰标本、支气管冲洗液或 BALF 中 NIM 培养和(或)分子生物学检测阳性。
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  肺外NTM病：具有局部和(或)全身性症状、经相关检查发现有肺外组织、器官病变、已排除其他疾病、在确保标本无外源性污染的前提下、病变部位穿刺物或活检组织NTM培养和(或)分子生物学检测阳性、即可诊断为肺外NTM病。
• 
  播散性NTM病：具有相关的临床症状、经相关检查发现有肺或肺外组织与器官病变、血NTM培养和(或)分子生物学检测阳性、和(或)骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物NTM培养和(或)分子生物学检测阳性。
• 
  注意事项：诊断NTM病均需进行NTM菌种鉴定及药敏试验：有些NTM菌种如戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌等一般不致病或致病性弱、分离到该菌株可能系污染或短暂的定植、临床上要注意判别。
• 
  疑似NTM病：具备以下条件之一
  
  (1)痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者。
  
  (2)痰或其他标本显微镜检查发现菌体异常的分枝杆菌。
  
  (3)痰或其他标本中分枝杆菌培养阳性、但其菌落形态和生长情况与结核分枝杆菌复合群有异。
  
  (4)痰或其他标本抗酸杆菌检查阳性而结核分枝杆菌分子生物学检查阴性者。
  
  (5)接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者、且肺部病灶以支气管扩张、多发性小结节以及薄壁空洞为主。
  
  (6)有免疫缺陷但已除外肺结核的肺病患者。
  
  (7)医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈找不到原因者。
  

（七）NTM病的治疗原则

由于大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物耐药、考虑到其临床治疗效果多不确切以及治疗所需费用和药物不良反应、临床医生在决定是否治疗时应权衡利弊、综合判断。结合国内外指南及文献、推荐NTM病的治疗原则如下：

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  确诊的NTM病需要进行抗分枝杆菌治疗、尤其是痰抗酸染色阳性和(或)影像学有空洞的NTM肺病。
• 
  由于NTM的耐药模式因菌种不同而有所差异、所以治疗前的分枝杆菌菌种鉴定和药敏试验结果十分重要。
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  尽管药敏试验结果与临床疗效的相关性目前尚难以确定、但对于已经明确的相关性、如大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC病和脓肿分枝杆菌病疗效相关性、利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病疗效相关性、在制定NTM病化疗方案时应根据这些药物的药敏试验结果选用药物。
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  不同NTM病的用药种类和疗程有所不同。
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  不建议对疑似 NTM 病进行试验性治疗。
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  对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。
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  需对所有纳入NTM 病治疗的患者积极开展药物安全性监测和管理、及时发现、处理抗NTM药的不良反应。
  

（八）NTM病的治疗药物

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  克拉霉素：大多数NTM对克拉霉素敏感、尤其是MAC。
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  阿奇霉素：类似克拉霉素、但对偶发分枝杆菌的抗菌活性弱。
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  乙胺丁醇：基本用药、但对脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌耐药。
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  阿米卡星：常用有效药物、可以雾化吸入。
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  环丙沙星：对快速生长型菌株抗菌活性较弱。
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  莫西沙星：对快速生长型菌株抗菌活性较弱。
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  利福平：瘰疬分枝杆菌耐药。
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  利福布丁：抗菌活性强于利福平、对缓慢生长型菌株有较强的抗菌活性。
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  异烟肼：对快速生长型菌株天然耐药。
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  头孢西丁：对缓慢生长型菌株及龟分枝杆菌耐药、对大多数偶发分枝杆菌耐药。
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  利奈唑胺：对快速生长型菌株抗菌活性较强。
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  氯法齐明：对快速生长型菌株抗菌活性弱或无抗菌活性弱。
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  替加环素：对快速生长型菌株抗菌活性很强、对缓慢生长型菌株抗菌活性弱。
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  亚胺培南/西司他丁：对快速生长型菌株有较强的抗菌活性、对缓慢生长型菌株作用弱。
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  多西环素：对缓慢生长型菌株抗菌活性弱。
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  米诺环素：对缓慢生长型菌株抗菌活性弱。
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  复方磺胺甲噁唑：对快速生长型菌株有较强的抗菌活性、对缓慢生长型菌株活性弱。
  

二、棒状杆菌感染的诊断与治疗

（一）纹带棒(状)杆菌感染的流行病学特点

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  棒状杆菌：系指需氧生长、非孢子生殖、形状不规则、无抗酸性的革兰阳性杆菌、统称棒状杆菌。纹带棒杆菌：属于棒杆菌科、棒杆菌属(有 105 个种、常见引起人类感染的有 30个种)中的纹带棒杆菌种、是人类皮肤微生物的一部分、既往认为是正常菌群。
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  致病性：近年来、纹带棒杆菌作为重要的条件致病菌从各种各样的无菌体液、组织和假体装置中被分离出来、并被发现是除眼以外的任何无菌部位中分离出来过的细菌；已有报道纹带棒杆菌引起的院内感染或暴发。
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  药物敏感性：分离菌株通常表现出显著的多重耐药性、但对利奈唑胺、万古霉素、达托霉素敏感；近期报道、纹带棒杆菌对所有口服抗菌药物都有耐药性、迫使临床医生必须使用胃肠外抗菌药物、而且在使用过程中已发现可发生对达托霉素的耐药、需要引起临床的关注。
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  所致人类感染性疾病：伤口感染、呼吸道感染、异物感染、菌血症、泌尿道感染、脑脊液(分流感染)。
  

（二）纹带棒状杆菌感染的诊治

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  临床意义：对临床标本中分离出的棒杆菌进行临床意义分析评估往往给临床微生物学家造成很大困惑、部分原因是由于棒杆菌在人体皮肤表面和环境生长、一旦标本采集有误、这些菌就会被培养鉴定出来、但是和临床感染症状又不符合。
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  以下情况纹带棒杆菌检出具有临床意义:（1）多份标本中同时检出；（2）革兰染色直接镜检观察到纹带棒杆菌和强的白细胞反应；（3）从同一标本中分离到的其他微生物为低致病性。
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  抗菌药物敏感性试验：有临床意义的分离菌株都应该进行药敏试验。
  
  关注：由于耐万古霉素的革兰阳性出现、糖肽类作为纹带棒杆菌的一线治疗已经不合适、但许多国家的药敏试验显示其对万古霉素、利奈唑胺和达托霉素都是敏感的。
  

未完待续……

封面图片来自网络

图文：王小虾

月满西楼2022

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