【感染科普笔记2023-8-10】施毅丨侵袭性毛霉病的诊治难在哪里

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讲者丨施毅（南京大学医学院附属金陵医院）
整理丨李振欣（辽宁省肿瘤医院）
审核丨许缤（石家庄市人民医院）
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会
随着医疗技术的不断发展及诊断水平的提高，过去我们认为的一些少见疾病逐渐增多，其规范诊断、治疗和预防成为新的挑战。SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会上来自南京大学医学院附属金陵医院的施毅教授从病原分类、危险因素、诊断、治疗、预防等多方面详细介绍毛霉病。使我们充分了解了这类少见病原体，有助于我们形成完善的诊疗思路 。



真菌感染近年越来越多见，与细菌感染相比，真菌感染的治疗更加困难，更多地涉及到患者免疫以及环境因素的影响。目前真菌感染已成为对公共卫生构成最大威胁的病原体。2022年10月，世界卫生组织(WHO)针对侵袭性真菌病(IFDs)首次颁布了第一份真菌重点病原体清单(FPPL)。首份真菌重点病原体清单(FPPL)的颁布，旨在呼吁各国政府和研究人员做出重大努力，加强对名单上19种真菌的应对，关注并推动进一步的研究和政策干预措施，以加强全球应对真菌感染和抗真菌耐药性的能力。
WHO最终根据抗真菌耐药性、死亡率、循证治疗、诊断方法可获性、年发病率、并发症和后遗症等因素，对纳入的病原体进行了排序将其分为三个优先级组(严重优先级、高度优先级和中等优先级)。



毛霉感染过去认为很少见，其原因一是发病率确实较低，二是毛霉病感染诊断困难，其感染发病率有可能被低估。20世纪70年代以来，我国肾移植受者毛霉病报告呈上升趋势。多项研究数据显示，毛霉病的死亡率约为40%-80%。
一、侵袭性毛霉病的诊断（一）导致毛霉病的病原体毛霉病曾经归属于接合菌病，由于毛霉病和虫霉病在临床上难以区分，由毛霉所引起的感染性疾病也称之为接合菌病，或称为藻菌病或丝状菌病。近期由于分子生物学的发展，分类学中废弃了接合菌的概念，现直接采用毛霉病这一名称。
毛霉可以侵犯鼻腔、鼻窦、眼眶、脑、肺脏、消化道、皮肤等处，也可以引起全身播散；是一种发病急、进展快、死亡率极高的真菌感染，仅少数表现为慢性感染。



毛霉病是由毛霉目为主的真菌致病，但毛霉病并非只是由毛霉目真菌引起，内囊霉目和被孢霉目下的少量真菌也可引起毛霉病。目下的众多科与属下的菌名不为大家熟知。



国外以根霉属最常见，其次为横梗霉属(旧称：犁头霉属)、毛霉属、根毛霉属和小克银汉霉属；国内根霉属和横梗霉属最多见，皮肤毛霉病主要为毛霉属中的不规则毛霉。
（二）毛霉病的危险因素糖尿病、血液系统恶性肿瘤、实体器官移植/骨髓干细胞移植和皮质激素治疗是最常见的危险因素。有些病例同样可以发生在没有任何疾病或潜在危险因素的患者。侵袭性曲霉病和毛霉病危险因素高度重合，界限不鲜明，难以区分。但患者慢性气道结构病变、失代偿肝硬化及流感、新冠病毒感染之后，要特别关注曲霉感染。患者接受过广谱抗生素治疗、高铁离子负荷、使用伏立康唑等，要高度怀疑毛霉感染。
印度是个热带的农业国，环境中的毛霉负担比大多数国家高。新冠疫情中印度COVID-9继发毛霉病的发病率高。共报告28252例毛霉病，主要见于马哈拉施特拉邦和古吉拉特邦。印度糖尿病发病普遍，患者常常血糖控制不佳。这其中94%毛霉病患者有糖尿病，67%病例糖尿病控制不佳。应用皮质激素治疗或其他治疗炎症药物的COVID-19患者更易感毛霉病。住院患者细胞免疫功能低下，真菌孢子通过空气传播载体进入患者，主要影响鼻窦和肺部。



（三）毛霉病诊断的难度毛霉病的诊断中，影像学检查X线平片、CT、MRI都缺乏特异性，胸部X线显示单发或多发性浸润影或结节影，部分呈间质性肺炎或肿块样改变，偶见胸腔积液；常常出现空洞；43%病变有晕轮征。呼吸道分泌物或异常组织涂片检查结果不很可靠，痰培养往往阴性，即便偶尔阳性也难排除污染的可能；血培养的阳性率比痰培养更低(阳性也需要排除污染可能)。从病变组织深层获取的标本培养阳性率最高，并且通过刮片和活检还能直接查找毛霉，直接镜检的意义大于培养。但受限于检验人员的识别能力。
（四）毛霉病临床表现毛霉病的临床表现随病原菌的侵入部位不同而表现各异。我国在临床实际工作中，将毛霉病划分为六种类型：肺毛霉病(pulmonary mucormycosis)、皮肤毛霉病(cutaneous mucormycosis)、鼻眶脑毛霉病(rhinocerebral mucormycosis)、胃肠道毛霉病(gastrointestinal mucormycosis)、肾毛霉病(renal mucormycosis)、播散性毛霉病(disseminated mucorm。ycosis)

• 肺毛霉病肺毛霉病(pulmonary mucormycosis)的患病率远低于鼻脑毛霉病，近年来患病率正在逐渐增多。肺毛霉病的症状无特异性，一般急性或亚急性起病，病情通常比较严重，临床表现有咳嗽、咳痰、呼吸困难和发烧；有时体温可以骤然上升。常有咯血和比较剧烈的胸痛。肺部体征并不明显。X线胸片和常规细菌学检查无诊断意义，通常通过组织学检查才能确诊。其嗜血管性强，当怀疑肺毛霉病时，通过增强CT，如发现肺血管梗塞，结合临床可高度怀疑。糖尿病患者很少患肺毛霉病，一旦患病预后较差。另外暴发起病的肺毛霉病患者容易经血行进行播散，且几乎都是致死性的，患者一般在2周内死亡。
• 鼻眶脑毛霉病鼻眶脑毛霉病(rhinocerebral mucormycosis)是最常见的临床类型，占75%以上；起病急，进展快，十分凶险；它往往侵犯那些尚未控制的糖尿病患者，尤其是酮症酸中毒发作一段时间后的患者。病原菌通过鼻腔侵入付鼻窦和上颚，然后向周围扩散蔓延到同侧眼眶，累及眼球、眶内软组织、血管和神经，最终引起中枢神经系统病变。病情凶险，死亡率为80%-90%，故早期诊断非常重要。临床上一旦患有糖尿病酮症酸中毒、单侧眼眶周围感染和脑膜脑炎三联症时，要特别注意毛霉病。
• 胃肠、皮肤、中枢毛霉病胃肠道毛霉病(gastrointestinal mucormycosis)极其少见，多发生于严重营养不良和胃肠道异常的患者：临床表现无特异性，主要表现是腹痛和发烧，其次为腹泻、呕血、便血，以及胃、十二指肠溃疡。皮肤毛霉病(cutaneous mucormycosis)是最轻的一种类型，比较少见，往往是烧伤和钝器伤后继发的院内感染；临床表现为进行性增大的结节性红斑，伴有不同程度的中心性坏死，可以形成焦痂或者发展成坏死性蜂窝织炎。原发性CNS毛霉病(isolated CNS mucormycosis)主要见于静脉吸毒者经血液造成的感染；患者首先出现偏瘫、发热，继之出现皮疹、脑炎、脑膜炎症状。
• 播散性毛霉病发生于两个或相隔更远组织系统的感染，毛霉引起的局部病变可以通过血流广泛播散到远处的其他组织:机体的任何脏器都能被感染，但最常见的是肺脏和中枢神经系统。这种感染诊断比较困难，生存的希望很小。
  

（五）毛霉感染的鉴别诊断毛霉病主要需与曲霉病鉴别，临床鉴别主要依赖于影像学和镜下形态的差异。

• 临床鉴别：反晕征(RHS)是毛霉感染的特异性影像学表现，其特征是在磨玻璃影周围围绕着一圈实变影。在组织病理学分析中，RHS与梗死肺组织有关，周围出血多于中心出血。但临床中可以导致反晕征的疾病众多，如曲霉感染，肺结核，结缔组织病等。
• 镜下鉴别：曲霉是多细胞真菌由许多分支细管组成。这些细管被称为菌丝，霉菌丝有“分隔”。分隔也是曲霉与毛霉主要形态学区别，毛霉的菌丝更为粗壮无分隔，曲霉菌丝在镜检条件下的另一个重要的特点是菌丝分支呈现锐角而毛霉的菌丝呈现直角。
  

（六）毛霉病的诊断参考在以下情况下，应考虑毛霉病：

• 患者有引起机体抵抗力下降的诱因或原发病；
• 有发烧等相应临床症状和体征，但无特异性；
• 由于常规实验室检查无诊断价值，目前没有特异的抗原或抗体能确定诊断。当活检或刮片可见大量真菌，而培养并不生长时；
• 镜检菌丝粗大、无或极少分隔，分枝角度不规则；
• 极易侵犯大小动脉管壁，导致梗塞和组织坏死。
  

二、侵袭性毛霉病的治疗（一）毛霉病的治疗原则


毛霉病死亡率高达50%以上，早期诊断（侵入性）和早期治疗（两性霉素B）均极为重要。
（二）毛霉病治疗中外科手术的地位


（三）毛霉病成功治疗的四个环节

• 早期诊断
• 逆转导致感染的危险因素
• 尽可能手术切除感染病：接受外科手术者病死率17%，单纯药物治疗病死率50%。因此病灶局限后应尽快手术治疗。
• 及时有效的抗真菌治疗：确诊5天内开始两性霉素B药物治疗存活率83%，确诊6天以上开始两性霉素B药物治疗存活率仅49%。
  

（四）毛霉病的抗真菌药物的应用两性霉素B或两性霉素B含脂制剂，仍然是最有效的治疗药物，患者一旦确诊应尽早使用：两性霉素B需要较大剂量，应快速增加到0.8-1.5mg/kg/d，病情稳定或改善后，可以改为隔日给药一次，总剂量为2-5g；使用两性霉素B的同时可应用利福平、吡咯类、氟胞嘧啶等药来增强两性霉素B的疗效，目前多联合应用氟胞嘧啶。
新的唑类抗真菌药泊沙康唑、艾沙康唑对毛霉病感染有效，但须静脉给药；氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等药物单独使用对毛霉无效。
我国的两性霉素B(欧泊)普通制剂。内毒素含量极低，临床安全性更高。2006年获美国FDA认证，2010 年获欧盟CEP认证。而两性霉B素脂质制剂减少了肾毒性。
艾沙康唑是目前唯一在全球范围内完成与两性霉素B大型对照研究的三唑类药物。总体反应率，治疗成功率以及患者总体死亡率显示：两组患者临床疗效没差异没有统计学意义，艾沙康唑具有更好的耐受性。艾沙康唑治疗42天全因死亡率数值上低于两性霉素B。被指南同时推荐用于毛霉病和曲霉病的一线治疗药物。
毛霉病治疗指南建议在中性粒细胞减少症患者或移植物抗宿主病患者，使用泊沙康唑肠溶片进行初级预防(中等强度推荐)、泊沙康唑口服混悬液(低级别推荐)。POSnew(泊沙康唑)的静脉制剂治疗毛霉感染的患者42、84天死亡率更低。使用泊沙康唑新剂型（注射液及肠溶片）及线泊沙康唑新剂型联合两性霉素B挽救性治疗可能具有更好的生存获益。
抗毛霉药物的优势与不足


（五）毛霉病的抗真菌治疗总结1.目标治疗

• 治疗原则：根据患者情况选择恰当的抗真菌药物，如两性霉素B脂质剂型、泊沙康唑(静脉制剂、肠溶片、口服混悬液)、艾沙康唑(静脉制剂或口服制剂)和两性霉素B脱氧胆酸盐。
• 联合治疗：可以选择两性霉素B与唑类(艾沙康唑或泊沙康唑)或棘白菌素类(卡泊芬净、阿尼芬净)联合治疗。
• 首选治疗：一般选择单药治疗；研究显示两性霉素B联合唑类比单用两性霉素B失败率更低。
  

2.挽救治疗

• 方案一：若首选治疗为两性霉素B脂质剂型或两性霉素B脱氧胆酸盐，疗效不佳或出现肾损害等严重或无法逆转副作用时，换用泊沙康唑静脉制剂或肠溶片、艾沙康唑静脉制剂，或者换用泊沙康唑口服混悬液。
• 方案二：若首选治疗为泊沙康唑或艾沙康唑，疗效不佳或出现严重或无法逆转副作用时，可换用两性霉素B脂质剂型或两性霉素B脱氧胆酸盐。
• 方案三：若首选治疗为两性霉素B脱氧胆酸盐，出现严重或无法逆转副作用时，可换用两性霉素B脂质剂型、泊沙康唑或艾沙康唑。
  

3.序贯治疗(降阶梯治疗)

• 治疗原则：毛霉病初始治疗有效，患者病情稳定后可采用序贯治疗(降阶梯治疗)。
• 序贯方法：可将静脉制剂转换为口服制剂，如口服制剂选择泊沙康唑肠溶片或艾沙康唑，也可以选择泊沙康唑口服混悬液。
• 疗程：3-6个月。
  

三、毛霉病的预后与宿主因素、感染部位的关系（一）不同基础状况下的病死率：恶性肿瘤或血液病：66% ；糖尿病：44% ；无基础疾病：35% 。（二）不同感染部位的病死率：播散性感染：68%-96% ；颅脑感染(脑或鼻脑)：69%-75%；胃肠道感染：54%-85% ；肺部感染：51%-76%。
四、毛霉病的预防（一）应该实施的措施

• 严格控制血糖；
• 严格把握全身糖皮质激素的使用尤其是剂量和疗程(5-10天)；
• 尽量减少毛霉暴露；
• 对高危患者尤其是糖尿病患者及时发现毛霉病症状。
  

（二）不应采用的治疗

• 不推荐初始预防性抗真菌治疗；
• 不要使用毛霉治疗无效的药物，如伏立康唑、氟康唑、棘白菌素类，和5-氟胞嘧啶；
• 应用伏立康唑预防时常见突破性毛霉病；
• 不常规推荐抗真菌药物的联合治疗。
  

小结毛霉菌在镜下比其他真菌更加漂亮，但诊治更加困难。只有全面掌握致病毛霉菌的种类、毛霉病的危险因素、临床症状及辅助检查的特征、诊断的难点和要点、治疗的关键步骤及各类药物的使用、采用正确有效的预防措施，才能使患者受益。

封面图片来自网络

图文：王小虾