【感染科普笔记2023-7-20】刘焱斌、吕晓菊丨颅内真菌病诊治策略

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讲者丨刘焱斌、吕晓菊（四川大学华西医院）
整理丨李振欣（辽宁省肿瘤医院）
审核丨许缤（石家庄市人民医院）
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合会大会
近年来侵袭性真菌病越来越多地出现在大众视野，其中颅内真菌感染以其临床症状不特异、诊断难、治疗方案复杂等特点备受关注。来自四川大学华西医院的刘焱斌教授概括介绍了颅内真菌病的诊断原则，并列举不同真菌病颅内感染的诊断方法和治疗方案。使我们初步了解了常见的颅内真菌病最新诊治策略。



一、颅内感染真菌种类及诊治概述真菌感染非常常见，人体“从头到脚”各部位均可发生感染。常见的致真菌病的真菌种类包括致病真菌和条件致病真菌。致病真菌本身有致病性，主要包括组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等，有一定的地方流行性。条件致病真菌一般不具致病性，只有在宿主免疫力低下时才致病，好发于院内，是医院感染的主要致病菌之一：包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌、毛霉菌、蓝状菌、毛孢子菌等。
2022年WHO 首次发布真菌重点病原谱清单(FPPL)，其中包括：

• 紧急优先级(4种)：新生隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉、白念珠菌。
• 高度优先级(7种)：光滑念珠菌、组织胞浆菌、真菌性足菌肿病原体、毛霉目、镰刀菌属、热带念珠菌、近平滑念珠菌。
• 中等优先级(8种)：赛多孢菌属、多育赛多孢、球孢子菌属、克柔念珠菌、格特隐球菌、马尔尼菲蓝状菌、耶氏肺孢子菌、副球孢子菌属。
  

临床常见的颅内感染的真菌种类非常多，其感染可表现为脑膜炎、脑炎和脑脓肿。颅内真菌感染的诊断，主要遵循“四定原则”：

• 定性：根据流行病学史、临床表现、体格检查、功能性检查以及相关影像学检查、炎症标志物等判断是否存在感染。
• 定位：确定感染部位，包括中枢、血流、呼吸、泌尿、腹腔等
• 定因：明确病原体。根据不同的感染部位选择对应的病原学检查方法。如涂片、培养、抗原抗体及核酸检测等。
• 定度：判断病情的严重程度，如分为轻、中、重、危重。
  

经过以上判断和评估，从经验性治疗转为目标性治疗。
常见颅内真菌感染宿主易感因素多为宿主免疫功能异常，如糖尿病、长期激素治疗、化疗、肿瘤、HIV等，也有先天基因异常、免疫功能缺陷等因素。颅内真菌感染临床表现多有头疼、发热、神志异常等症状，但无特异性。影像学检查仅具提示作用，也无特异性。
感染病原学的诊断分为三个层次：整体水平（如直接涂片、病原培养）、蛋白水平（特异性抗原、抗体）和核酸水平（DNA、RNA）。颅内感染诊断使用较多的是脑脊液的涂片和培养，也结合抗原、抗体、PCR和mNGS的相关检测以及脑组织活检等，主要目的是明确病原体。
真菌感染的防治策略：早防、早诊、早治。对于颅内感染，预防性用药较少，只有一些特殊疾病比如HIV、移植等患者可能涉及到预防性用药。大部分患者是明确感染诊断后，开展有针对性的“靶向治疗”。
二、常见颅内真菌病的诊疗策略（一）酵母菌——隐球菌病临床研究发现颅内脑脊液分离检出的病原体中隐球菌感染占比超过50%，细菌检出不超过1%。隐球菌检测有涂片、培养、抗原、核酸检测等检测方式，目前使用较多的为隐球菌荚膜抗原检测，较其它检测方法，可以更早的发现感染。但要注意假阳性、假阴性的可能。假阳性可能为类风湿因子，HIV感染者非特异性凝集，结核性脑膜炎，系统性红斑狼疮患者，但其滴度常小于1:8 。滴度大于1:1000的假阳性常为毛孢子菌病。假阴性可能为1、感染早期，浓度低；2、免疫复合物干扰；3、高浓度CrAg致前带现象，可稀释后重新测；4.菌株荚膜少。通过荚膜抗原滴度可以预测病人的预后。如果滴度越高，患者病情越严重；滴度越低，隐球菌载量较小，预后越好，存活率越高。
对于隐球菌脑膜脑炎的治疗方法，国内外都有指南推荐。WHO关于AIDS患者隐球菌性脑膜炎的抗真菌治疗推荐意见中，推荐2周的诱导治疗，第一周两性霉素B(1.0mg/kg·d)+氟胞嘧啶(100mg/kg·d)，第二周氟康唑(1200mg/d)，后续续贯氟康唑(800mg/d)治疗。不推荐常规用激素。这与我国的现行治疗方案有差异。AIDS中国隐球菌性脑膜炎的抗真菌治疗推荐意见中，诱导治疗4-6周后启动ART治疗。临床上以患者实际病情稳定之后再启动ART治疗，避免免疫重建。2020年华西医院对隐球菌病抗真菌疗效分析，认为两性霉素B+5-氟胞嘧啶+氟康唑/伏立康唑三联的疗效效果会更好一些。AIDS患者隐球菌脑膜炎脑脊液中白细胞数低于非HIV患者，预后较差。
AIDS中国隐球菌性脑膜炎的抗真菌治疗推荐意见


（二）酵母菌——念珠菌病念珠菌颅内感染，脑脊液培养阳性是确诊的金标准。1,3β-D-葡聚糖抗原检测(BDG)不具特异性，甘露聚糖（MN）检测也不敏感，仅提供参考。
国内诊疗方案推荐（中国内科杂志2020;59(1):5-16）：


（三）丝状真菌——曲霉菌随着外科技术及思维不断提升，颅内原发病灶标本送检几率更大，越多的曲霉菌病得以诊断。如可使用脑感染病灶抽吸物标本直接涂片查曲霉，脑脊液半乳甘露聚糖（GM实验）也有助于诊断颅内曲霉病。
颅内曲霉病治疗首选伏立康唑，其次两性霉素B；泊沙康唑或艾沙康唑在脑组织浓度高于脑脊液，透过血脑屏障能力较伏立康唑相对差，在伏立康唑不良反应大时可选择；伏立康唑+棘白菌素类对高危患者更有效；尽早外科手术清除病灶更有效。
颅内真菌感染的治疗当中，常用到伏立康唑，在使用过程中应关注对伏立康唑的治疗浓度监测(TDM)。伏立康唑主要在肝脏通过细胞色素CYP450的同工酶CYP2C19代谢。亚洲人多为纯合子慢代谢型，白种人约有75%为纯合子快代谢型。药物可能安全浓度范围在血中为1.5mg-5.5mg/L，美国为2mg-5.5mg/L。同时，小于1.5mg/L可能出现治疗效果不佳甚至治疗失败，或诱导耐药。大于5.5mg/L易产生神经毒性，肝损害发生率明显升高。治疗中TDM组与非TDM组对比，TDM组因不良事件而停药情况发生率低，治疗成功率大。治疗颅内曲霉病监测药物浓度时，也应关注脑脊液药物浓度,应达到4mg/L，以达到最好的治疗效果。因此临床医生应树立个体化用药思维。
（四）丝状真菌——毛霉菌诊断时要充分了解患者的基础疾病，患者常有确切的免疫低下的基础因素。治疗上首先控制基础疾病，消除高危因素。同时开展抗真菌治疗，首选两性霉素B，其次是泊沙康唑、艾沙康唑，具体诊疗方案根据患者实际情况进行调整。要尽快进行外科手术治疗。
（五）双相真菌——组织胞浆菌组织胞浆菌属于确切的致病菌，传染性很强，肉芽肿病可由肺波及全身。颅内、颅外标本查到组织胞浆菌可确诊。特异抗原检测敏感性78%，特异性97%。G实验敏感性53%，特异性87%。抗体检测敏感性44-82%，特异性93-100%。颅内感染患者诱导治疗使用两性霉素B 0.7-1mg/Kg.d≧4-6周至临床改善，维持治疗首选伊曲康唑200mg tid≧1年。伊曲康唑疗效差或不良反应强烈，可选择伏立康唑0.4g Bid×1d，0.2g Bid或泊沙康唑0.4g Bid。
（六）双相真菌——球孢子菌病国内较少见，颅内感染常为球孢子菌病全身播散感染的一部分，表现为脑膜炎脑脓肿。真菌培养阳性、病理检出球孢子菌是确诊该病的金标准。血、脑脊液中特异抗原敏感性93%，特异性100%。BGD敏感性44-96%，特异性82-91%。特异抗体IgM、IgG检测无法早期诊断。也可进行PCR、mNGS、皮肤试验等检查。
球孢子菌脑膜炎治疗首选氟康唑800-1200mg/d，终身用药。当氟康唑不能耐受可试用其他唑类药物。挽救治疗可用两性霉素B 0.5-0.7mg/kg.d iv3M+脑室或鞘内给药。如出现颅高压可置管引流。
（七）双相真菌——芽生菌病颅内感染也是芽生菌病全身感染播散的一部分，原发颅内感染极少见，表现为脑膜炎、脑膜脑炎、脑脓肿。真菌培养阳性、病理检出芽生菌是确诊该病的金标准。目前诊断主要依靠尿、脑脊液中特异抗原检测，也可使用PCR、mNGS。
颅内感染治疗首先诱导治疗使用脂质体两性霉素B 5mg/Kg.d≧4-6周至临床改善。维持治疗使用氟康唑800mg qd或其他替代药物≧1年。治疗的同时要控制基础疾病。
（八）抗真菌的综合治疗

• 去除病灶：通过排痰、引流、拔管、除异物等方式。如：接合菌、某些曲霉属或暗色真菌感染常需手术切除病灶；近平滑念珠菌感染需要清除异物或拔出导管治疗方能成功；化脓性眼内炎应酌情摘除。
• 营养支持：补充蛋白、能量、维生素、电解质。
• 免疫支持：涉及细胞免疫、体液免疫。严重免疫抑制/低下者，同时需要免疫重建。
• 重视处理基础疾病，维持体内微生态平衡。
  

小 结侵袭性真菌病是较为常见的疾病，颅内感染往往是全身感染的局部表现。主要应避免相关危险因素，以预防为主。其流行病学史非常重要，但常缺乏，临床表现多样、不特异。在诊疗过程中，病原学检验是关键。应充分利用涂片镜检、培养、抗原检测、PCR、二代测序等检测手段，尽快明确病因，尽早从经验性治疗转为目标性治疗。治疗中充分控制基础疾病，对症支持，并根据真菌菌种的差异及个体耐受情况调整药物配伍，高度重视病灶的处理。

封面图片来自网络

图文：王小虾

劉唱君

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韦文葵

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真心竹

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