【感染科普笔记2023-7-18】黄英姿丨重症患者念珠菌血症诊治的难点和痛点

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讲者丨黄英姿（东南大学附属中大医院）
整理丨李振欣（辽宁省肿瘤医院）
审核丨许缤（石家庄市人民医院）
来源丨SIFIC2022“全国感控与耐药感染”联合会大会

重症患者念珠菌血症以其发病率高、病死率高、诊疗难度大等特点向临床一线医务人员发起冲击和挑战。SIFIC2022“全国感控与耐药感染”联合会大会上来自东南大学附属中大医院的黄英姿教授结合国内外的研究数据，介绍重症患者念珠菌血症的危险因素、致病菌株构成、诊断难点、诊疗思路及关键点、耐药形势等，使我们对重症患者念珠菌血症诊治的难点和痛点有了全面了解，有利于形成规范的诊疗思路。



一、ICU患者的屏障破坏

• 解剖生理屏障破坏ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。ICU患者往往带有多种体腔和血管内插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的皮肤、黏膜等解剖生理屏障损害，使得正常定植于体表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织与血液。
• 免疫屏障破坏在ICU中，侵袭性真菌感染可发生于免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫功能紊乱有关。
  

二、重症患者念珠菌血症的诊疗中存在的问题（一）念珠菌血症发病率全球范围内ICU侵袭性真菌感染日趋严重。美国NNIS院内感染监测网，超过300家医院参与的研究显示，ICU侵袭性真菌感染率呈上升趋势。欧洲EPICⅡ研究14414例ICU患者，在微生物培养呈阳性的患者中，19%为真菌感染。巴西ICU成人患者念珠菌血症感染率为0.83/千人。阿根廷ICU儿童患者念珠菌血症感染率为1.09/千人。CHINASCAN报告我国重症患者念珠菌血症占侵袭性念珠菌病的95%，而且APACHEⅡ评分较高，病情较重。东南大学中大医院早年的研究数据显示，重症医学科血源性感染中念珠菌感染占9%。
（二）念珠菌血症病死率念珠菌属是院内血流感染占第一位致死菌群。EPIC一项涉及全球76个国家1265ICU，纳入14440位患者的研究显示ICU患者念珠菌血流感染死亡率高达42.6%。CHINASCAN有报告ICU侵袭性念珠菌感染患者病死率为36.2%，远高于同期入住ICU患者病死率（8.9%）。
（三）念珠菌血症以白色念珠菌为主国外不同地区、国家的研究报道显示，致念珠菌血症的病原体以白色念珠菌居多，但非白念珠菌检出率逐年增高。其中，近平念珠检出率的上升趋势明显。CHINASCAN报道ICU侵袭性念珠菌感染患者致病菌构成非白念株菌感染占半数以上。非白念珠菌感染患者治疗方案更倾向需要调整，住院时间更长。
（四）治疗时机念珠菌培养通常需要1-3天时间，导致念珠菌血症的诊断滞后，治疗延迟。早期抗真菌治疗(确诊之前)可以提高念珠菌血症的生存率。从采集样本开始，每延迟12个小时，患者死亡率显著性升高。延迟治疗患者死亡率显著上升。同时，延迟治疗还延长住院时间、增加医疗成本，造成医疗资源的浪费。CHINASCAN有报道，念珠菌血症获得确切证据后才开始治疗的占62%，这意味着62%的患者在念珠菌血症发生1-3天后才开始治疗，治疗时间显著延迟。
早期诊断面临的困境：患者症状不典型、缺乏可信的标记物、真菌培养结果需要时间且阳性率不高、真菌血症的高危因素多，但不特异。
2012ESCMID念珠菌血症导管管理指南中指出念珠菌血症中，强烈推荐移除中心静脉导管。CHINASCAN中有研究显示，临床实际操作中，及时移除导管的比例不高。
2021年最新的指南中念珠菌血症确诊后诊疗思路：拔除血管导管；感染MDT会诊；心超排除心内膜；眼科系统检查；集束化治疗；抗真菌药物。
提倡及时通过高危因素组合筛选高危人群，启动经验性抗真菌治疗：

（五）耐药形势CHINASCAN既往的研究数据有显示，大多数念珠菌对大多数抗真菌药敏感。所有念珠菌对两性霉素B敏感，98%的念珠菌对卡泊芬净敏感，仅光滑念珠菌对氟康唑不敏感。所以，在非白念菌株在治疗过程中易出现诊疗方案调整的情况。
伏立康唑对所有念珠菌敏感性都较高，对热带念珠菌的敏感性相对其他菌种较低。伊曲康唑对白色念珠菌敏感性较低，除光滑和克柔念珠菌外，对其他非白色念珠菌敏感率均较低。
（六）药物选择侵袭性念珠菌的治疗，首先应明确感染部位，并根据感染部位的不同，选择适当的药物和诊疗方案。对比不同国家ICU侵袭性念珠菌血症的诊疗指南，首先均是要明确患者血流动力学是否为稳定。对于感染性休克/多器官功能衰竭的重症患者，首选棘白菌素。对于氟康唑耐药性低且无脓毒性休克和/多器官功能衰竭的重症患者，应首选氟康唑。接受氟康唑治疗的重症患者应使用负荷剂量，采用基于体重的给药方案。两性霉素B不用于有明确的肾毒性的重症患者一线治疗。当棘白菌素和唑类药物治疗失败，优先使用LF-AmB(两性霉素B脂质体)优于其他脂质制剂。血培养转阴并且感染症状体征消失后再治疗14天停药。
总之，面对念珠菌血症和侵袭性念珠菌病，重症患者应尽早进行恰当的感染源控制(导管拔除，病源灶引流，手术控制)。感染源控制不佳的重症患者，对念珠菌属引起的深层部位感染(如心内膜炎)应联合多学科，采取个体化治疗。由于棘白菌素对生物膜较强的活性，如果无法去除血管内导管或其他血管内异物，不应降阶梯为唑类。血培养阴性的侵袭性念珠菌病患者，应抗念珠菌治疗10-14天。
小 结重症患者念珠菌血症诊治有难点也不乏痛点。念珠菌血症发病率高、病死率高。有数据调查表明，近年来非白念菌感染的比例在升高。由于诊断困难，治疗时机常存在延迟。当前抗真菌耐药形势较严峻。具体药物选择要根据患者病情严重程度、耐药情况及感染来源的组织分布情况等及时调整。针对难题我们需要不断学习以便更好的解决问题。

封面图片来自网络

图文：王小虾