【感染科普笔记2023-6-21】张菁丨从PK/PD看耐药菌感染的治疗

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张菁丨从PK/PD看耐药菌感染的治疗https://mp.weixin.qq.com/s/gsYIzkvJtlpFvmrKNf4LVQ

讲者丨张菁（复旦大学附属华山医院）

整理丨狄寒玲（江苏省中医院溧阳分院）
审核丨王世浩（山东中医药大学第二附属医院）
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会

耐药菌感染是临床使用抗生素最困难的问题，抗生素耐药（AMR）严重威胁人类生命健康，加重社会和经济负担。选择正确的抗菌药物和使用剂量十分关键。选择最优抗菌药物给药方案，可以降低耐药菌的产生。抗菌药物的选择不但要考虑药物的浓度高于MIC，还要避免筛选出耐药菌，所以药物的PK/PD显得尤为重要。SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会上来自复旦大学附属华山医院的张菁教授从多个方面讨论了从PK/PD看耐药菌感染的治疗。

PK（pharmacokinetics）：即药物代谢动力学，指体内药物浓度与时间的关系。PD（pharmacodynamics）：即药物效应动力学，指体内药物浓度与作用效应强度的关系。
一、抗菌药物PK/PD的影响因素

• PK影响因素①个体间变异：年龄、种族、族群、肥胖、并发症、药物。②个体内变异：液体平衡改变、肝肾功能障碍、器官支持(肾替代，ECMO) 、肾清除增强、高动力循环。
• PD影响因素宿主免疫反应：菌量、感染部位、生物膜形成、微生物MIC、异质性耐药、实验室变异、pH、药物渗透性、抗生素后效应。
  
  

二、抗菌药物PK/PD属性和指数

PD药效学：f%T＞MIC，给药间隔中游离药物浓度高于最低抑菌浓度的时间；fCmax/MIC，最高游离药物浓度与最低抑菌浓度之比；fAUC0-24/MIC，24h内游离药物暴露量与最低抑菌浓度之比；fCmax＞8-10MIC，最高游离药物浓度高于8-10倍最低抑菌浓度。
三、PK/PD靶值：更有针对性和准确性的参数

四、运用PK/PD手段优化多重耐药菌治疗药物方案1.制定优化给药方案参考因素①抗菌药物杀菌模式：浓度依赖性、时间依赖性②血及靶组织PK/PD特点③感染部位组织穿透性2. 给药方案制定思路①经验性治疗方案(病初未获得病原菌前)患者发病情况、发病场所、原发病灶的可能性、当地细菌耐药状况、本医院细菌耐药状况。②病原学治疗方案(细菌培养和药敏后)根据药敏结果选择用药(耐多药菌，不同的MIC水平) 、疗效反应不佳者调整。③TDM指导下个体化给药方案（毒性大、治疗窗窄）。
五、经验性治疗方案（利用细菌耐药性大数据监测）①细菌耐药性变迁和趋势。②精准治疗方案：本地区的MIC、本医院的MIC、细菌耐药机制、各感染部位感染病原菌的MIC情况、基于不同MIC值给药方案制定。通过分析文献《达托霉素、替加环素和利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA感染的PK/PD分析及给药方案评价》，指出比利时、西班牙、英国/爱尔兰这三个国家对于万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、替加环素这四种药物不同的给药方案，得出提示：要根据各地区MRSA敏感性情况，制定适合于本地区经验用药方案。要善于利用已有大数据来制定经验性用药方案，远比只对照药物说明书用药要靠谱且有效。③通过PK/PD临床实施中患者个体化经验给药方案的制定示意图。

六、病原学治疗方案①基于MIC的个体化治疗②特殊患者③药物组织穿透性④耐药菌的单药和联合治疗方案
对于耐药菌的单药和联合治疗方案，以采用蒙特卡洛模拟优化头孢他啶/阿维巴坦治疗铜绿假单胞菌导致血流感染给药方案为例，引申出不同的联合用药方案。针对耐药菌的治疗方案越来越精细，仅多粘菌素类药物在动物感染模型中抗铜绿假单胞菌就有多种不同给药方案，有多种相对应PK/PD靶值，在不同机制下优选给药方案。对于中国患者而言，给予多粘菌素B0.75-1.5mg/kg/12h治疗铜绿假单胞菌所引起的感染最合适。根据文献研究所示，多粘菌素E甲磺酸盐给药方案在治疗XDR铜绿假单胞菌引起的低复杂性尿路感染显示出很高的疗效。多粘菌素单药使用风险较高，多推荐联合用药。多粘菌素类药物肾毒性和神经毒性明显，推荐以多粘菌素类药物为主的联合治疗，可以降低异质性耐药的风险，提高治疗的成功率。
七、TDM指引下个体化给药方案制定策略①模型引导的精准用药（MIPD）：根据大数据建立模型，把患者的临床数据和药物的MIC值输入模型中，可获得临床首次推荐剂量，用药过程中根据血药浓度精准模拟出患者具体血药浓度以调整药物用量。②传统TDM和MIPD的区别传统TDM：需在稳态状态下采样、单点药物浓度(例如谷浓度) 、不一定能反应整体药物暴露、采样时间至关重要、方法过于被动
MIPD：使用数学模型来预测个体化剂量介绍一例多粘菌素B TDM病例，根据TDM结果和贝叶斯法估计，将剂量增加至100mg q12h，达有效性靶值Cmax/MIC8-10，以75mg q12h作为维持治疗剂量，达靶值Css,avg=2mg/L，避免急性肾损伤，成功治疗CPKP血流感染，并降低了急性肾损伤发生率，证明多粘菌素类B TDM对保证药物使用有效性和安全性的必要性。
介绍一例万古霉素TDM在MRSA肺炎患者中的应用，使用个体化用药辅助决策系统（MIPD），随着病情进展及治疗过程，不断根据个体化特性更换药物使用，给临床医生更好地提供参考，指导临床个体化用药，不断优化给药方案。

总结

PK/PD指导耐药菌感染抗菌药物给药方案优选的目的是使抗菌药物达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免耐药菌产生，指导临床合理应用抗菌药物。PK/PD指导耐药菌感染抗菌药物给药方案：

• 优选药物：根据体外药敏试验，应考虑细菌、感染部位靶组织PK特性。
• 制定最宜给药方案(给药剂量、间期、给药方式、疗程)
  

①抗菌药物体内杀菌模式：浓度依赖性、时间依赖性②根据血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性③不同生理和病理情况下各感染患者群体的给药方案④基于各MIC水平下治疗方案制定⑤不同国家、地区细菌耐药性情况

封面图片来自网络图文：王小虾

陈雷123

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LJMX0211

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