【感染科普笔记2023-6-20】王睿丨以PK/PD为导向的抗真菌药物合理用药

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王睿丨以PK/PD为导向的抗真菌药物合理用药https://mp.weixin.qq.com/s/UtO9dQtu3lDo8csr1DyKfA

讲者丨王睿（解放军总医院）

整理丨狄寒玲（江苏省中医院溧阳分院）
审核丨王世浩（山东中医药大学第二附属医院）
来源丨SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会

近年，侵袭性真菌病发病率呈增加趋势，死亡率居高不下。毛霉病的死亡率达到35%，曲霉病的死亡率达到30%。SIFIC 2022“全国感控与耐药感染”联合大会上来自解放军总医院的王睿教授从各类抗真菌药抗真菌效应、抗真菌药PK、抗真菌药PK/PD和抗真菌药TDM与优化治疗四个方面来讨论以PK/PD为导向的抗真菌药物合理用药。

2022年10月25日WHO颁布了侵袭性真菌病的重点致病菌清单。该清单依据抗真菌药耐药性、死亡率、循证医学、诊断方法可获得性、年发病率、并发症和后遗症等因素进行致病真菌分级。
致病真菌共分为① 严重优先组：新型隐球菌，耳念珠菌，烟曲霉，白色念珠菌。② 高度优先组：光滑念珠菌，组织胞浆菌属，真菌性足菌肿病原体，毛霉目，镰刀菌属，热带念珠菌，近平滑念珠菌。③ 中度优先组：赛多孢菌属，多育赛多孢菌，球孢子菌属，克柔念珠菌，格特隐球菌，马尔尼菲篮状菌，耶氏肺孢子菌，副球孢子菌属。
目前，侵袭性真菌病的危险因素包括① 医疗干预：导管插管，长期应用抗感染药物、激素、免疫抑制剂，手术。② 治疗诱导免疫功能受损：长期粒细胞缺少，实体器官移植，造血干细胞移植。③ 疾病相关免疫功能抑制：HIV感染，未控制的糖尿病，COPD。④ 合并感染：肺结核，巨细胞病毒，COVID19。⑤ 环境暴露：创伤。
一、各类抗真菌药抗真菌效应1.抗真菌药物分类①多烯类抗生素类：两性霉素B及其脂质制剂、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等。②吡咯类：克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等。③氟胞嘧啶：5-氟胞嘧啶。④烯丙胺类：萘替芬、特比萘芬、布特奈芬。⑤棘白菌素类(β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂)：卡泊芬净、米卡芬净、安尼芬净。⑥其它：环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特。（加粗为抗侵袭性真菌病有效药物）
2.桑福德抗微生物治疗指南（51版）

3. 抗真菌药的耐药吡咯类耐药念珠菌属发生率居高不下。白色念珠菌对吡咯类耐药率在40%左右，光滑念珠菌对吡咯类耐药率将近40%。棘白菌素类耐药念珠菌属日益严重。曲霉菌耐药率呈增加趋势。
二、各类抗真菌药PK特点1.两性霉素B及其脂质体①特点：抗真菌谱广，抗真菌作用确切，对多种致病菌均有效的金标准。②两性霉素B及其脂质制剂有四种，包括AmBD（脱氧胆酸盐），ABLC（脂质复合物），ABCD（脂质分散体），L-AmB（脂质体）。其中脂质体体内峰浓度可到达83ug/ml，为初始的脱氧胆酸盐40余倍，剂量提升至5mg/kg，不良反应较小。2.吡咯类药物①特点：临床应用最广泛，品种较多②代表药物：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑③特点：氟康唑和伏立康唑蛋白结合度低，体内分布广泛，脑脊液中浓度很高。艾沙康唑脑组织中浓度远远高于血浓度。因此以上三种药物适合中枢神经系统感染。伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑是细胞色素P450代谢酶的底物和抑制剂，且PK不为线性关系，需要对其进行血浓度监测。3.棘白菌素类①特点：峰浓度为10μg/ml左右，半衰期较长，均为杀菌剂。②代表药物：卡泊芬净、米卡芬净、安尼芬净。
三、抗真菌药的PK/PD1.分类①浓度依赖性，杀真菌作用、临床疗效和峰浓度密切相关，有较长的抗生素后效应，如两性霉素B和棘白菌素类。②时间依赖性，抗真菌作用与药物和真菌作用时间密切相关，如氟胞嘧啶。日剂量多次给药，分3-4次给药。③时间依赖性但抗真菌时间作用较长，较长抗真菌后效应，半衰期较长，吡咯类抗真菌药。
2. 抗真菌药PK/PD特点

（1）T>MIC，即血药浓度大于MIC的持续时间；（2）Cmax/MIC，即抗菌药物血药峰浓度（Cmax）与MIC的比值；（3）AUC/MIC，即用药时曲线下面积（AUC）与MIC的比值。
四、抗真菌药TDM与优化治疗1.常用抗真菌药物作用位点与安全性

2. 常用抗真菌药物不良反应比较

3.对吡咯类药物进行TDM推荐

• 一般情况下不推荐对氟康唑进行TDM，但是肾功能不全、儿童、重症患者等特殊情况需考虑做TDM。
• 艾沙康唑为线性PK无需常规TDM。
  

总结：

• 侵袭性真菌病发病率逐年上升，死亡率高。
• 抗真菌药物品种有限，要根据其抗真菌谱及耐药现状选药。
• 掌握各类抗真菌药物PK与PK/PD特点优化给药方案。
• 抗真菌药物不良反应较多，吡咯类药物多为CYP底物或抑制剂，易产生药物不良相互作用，常需要TDM和个体化给药。
• 艾沙康唑为国内外指南推荐IA与IM一线用药，呈线性药代动力学特点，药物不良相互作用较少，临床不需常规TDM。
  

封面图片来自网络图文：王小虾

梅花丁

非常不错，感谢老师的整理分析