【感染科普笔记2023-4-28】张菁丨哪些抗菌药物需要进行TDM？

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张菁丨哪些抗菌药物需要进行TDM？https://mp.weixin.qq.com/s/EUzwiuoBG3JrEeBCNEWNBQ

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]讲者丨张菁(复旦大学附属华山医院抗生素研究所)

整理丨万艳春（江苏省淮安市第一人民医院分院）审核丨兰乖平（西安秦皇医院）来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议
TDM（治疗药物监测）是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的血液测定药物浓度，探讨药物的体内过程，以优化剂量、间期和疗程，使给药方案个体化，提高药物的疗效，避免或减少毒副反应，提高感染患者的预后。2022年第十八届上海国际医院感染控制论坛（SIFIC）暨第六届东方耐药与感染大会（OCAMR）联合会议上，复旦大学附属华山医院的张菁教授为我们详细解读了哪些抗菌药物需要TDM，应该如何去做TDM。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]一、TDM实行的关键点和目标

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]TDM实施的关键点在于：

• 适应症：有没有必要做？
• 操作方法：如何操作、如何采样？
• 检测方法：使用什么样的检测方法可以尽快的给临床治疗提供有效参考？方法存在偏移会给临床带来问题。
• PK/PD（药代学/药效学）目标值治疗浓度范围：结果如何解读？各种检测方法的参考值如何界定？
  
  

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]这些关键点目前还有很多困惑，挑战还在于单个血药浓度与不同感染部位药物浓度的关系、患者病理和生理状况与靶值的选择关系、病原菌的敏感程度与给药剂量选择关系等等。我们的主要目标是要将TDM有效应用于临床上，通过 TDM来优化药物剂量间期和疗效，提高感染患者的预后。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]二、抗菌药物TDM的适应症

• 治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物，如糖肽类、氨基糖甙类药物、氯霉素；
• 有脏器功能损害的患者，如肝肾损伤影响药物代谢和排泄的ICU患者；
• 非线性动力学特征、个体差异大的药物，如伏立康唑等抗真菌药物；
• 某些特殊部位的感染，如中枢神经系统感染；
• 其他影响体内药物浓度的因素，如联合用药、遗传因素；
• 疗效欠佳，查找原因或疑难杂症。
  
  

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]三、抗真菌药物TDM的理论依据

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等抗真菌药物的TDM与疗效、毒性、药代动力学变异性、儿童药代动力学改变、基因多态性、患者依从性降低或吸收减少、MIC升高或治疗失败、药物相互作用、极端体重等多因素相关，这些相关因素也是近年来建议开展抗菌药物TDM的原因所在。

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]四、TDM研究在中国面临挑战

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]目前中国的抗菌药物TDM治疗浓度范围及靶标常采用国际推荐的标准，因细菌对抗菌药物的敏感和耐药的流行病学特点不同，某些药物也存在患者人群种族差异性，基于以上情况，有必要在临床开展TDM服务，选择适合中国TDM治疗浓度的范围及靶值。

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]五、需要进行TDM的抗菌药物

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1.β-内酰胺类药物

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]TDM的适应症：

• 患者：重症、肾清清除率增加、肥胖、肾损害、老年人、囊肿纤维化等；
• 感染的类型：严重/危及生命的感染、具有可变药物渗透性的解剖部位的感染、源头控制不住的感染；
• 抗生素：碳青霉烯类为首位，部分头孢菌素类药物和青霉素类药物。对于β-内酰胺类药物来说，不仅需要考虑是否为ICU患者，更需要考虑感染的严重程度以及抗生素的使用。
  
  

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]TDM的靶值：最近几年研究，不同类型的β-内酰胺类药物从目标治疗和经验治疗方面都有推荐靶浓度和MIC临界值等参考值，见表1。

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根据这些参考值，专家强烈建议执行TDM临床路径：从患者病情危重程度、给药方法、感染的类型等因素考虑；再根据TDM的监测结果调整药物剂量、评估疗效。
2.利奈唑胺利奈唑胺受体重、年龄、肝肾功能和联合用药等很多因素影响，特殊人群如老年人、儿童、危重症患者、肺结核患者、囊性纤维化的患者谷浓度相差很大，研究发现差异达20倍以上，而患者暴露不足会导致治疗失败，暴露过大会导致血液毒性，建议对危重症患者进行TDM。
TDM的靶值：目前我国专家建议，利奈唑胺的TDM以PK/PD靶值以及threshold toxicity(毒性阈值)>7作为一个治疗窗，AUC0-24/MIC（抗菌药0～24小时游离药物浓度时间下曲线面积与抗菌药对细菌最低抑菌浓度的比值）80-120说明临床疗效良好；Cmin（用药后最低血药浓度）>7-10、AUC0-24>300-350可致血小板减少。它的优势在于同时考虑疗效和毒性靶标，病人治疗药物浓度有了依据，所以能够更好地为临床提供参考。根据流行病学MIC分布，Cmin>2mg/L与AUC0-24/MIC≥80相关，建议成人Cmin2-7mg/L为最佳药物暴露范围，同时可以最大限度地减少血液毒性。
专家指出：与成人相比，12岁以下儿童的清除速度更快，消除半衰期更短；儿童的神经和血液不良反应更少见，其有效性和安全性靶值还不明确，有待进一步的研究。我们已经有研究的案例，4例患者通过TDM因暴露量不足而接受了高于标准的利奈唑胺给药方案。
3.氨基糖苷类氨基糖苷类药物很早就要求实施TDM，通过监测，能够保持有效的峰浓度和降低毒性反应的谷浓度，尤其是现在采取ATM方法（主动治疗药物浓度监测）能够更好的达到有效浓度。
不同的氨基糖苷类药物TDM均有其PK/PD靶值、采样时间以及剂量优化的策略，使临床进行PDM更有针对性，见表2。
表2 氨基糖苷类药物TDM---PK/PD靶值、采样时间及剂量优化的策略

4.多黏菌素类药物目前多粘菌素B的TDM在很多医院已经开展，中国还没有 MIPD（模型引导的精准用药）方法，还是在用一些传统的公式进行计算，希望通过更多的案例实施未来能够有更多的参考，多黏菌素类药物TDM靶标，见表3。
表3 多黏菌素类药物TDM靶标

2022年刚刚发表的《AUC可作为疗效和肾毒性预测阈值用于多粘菌素B质量碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌患者中剂量调整》一文，明确对于多粘菌素B 来说，AUC是它肾毒性预测的靶标，同时也是一个疗效的观察指标，可以用作剂量的调整，文章建议 AUC控制在50-100之间，超过100肾毒性的风险就会增大。
5.糖肽类药物2020年的国际指南和中国指南均推荐对万古霉素进行TDM 监测，并且有明确的TDM适应症、阈值、采样点和采样时间。
替考拉宁的TDM目标同样是达到足够的药物暴露和减少毒副反应。目前的循证依据为治疗药物浓度在10-20mg/L的范围内，基于TDM的靶标来选择剂量。
6.抗真菌药抗真菌药中的唑类药物TDM现在已经普遍能够接受，同时这类药物已经非常明确预防用药和治疗用药的谷浓度，明确的靶浓度能够给临床更好的参考。棘白菌素类药物建议在ICU病人中有条件也要进行TDM。抗真菌药TDM与其它药物最大的不同点是首次监测的时间，建议是足量应用5-7天以后再进行首次监测，见表4。
表4 抗真菌药物治疗浓度监测

目前中国的模型不多，很多都是参考国外的，中国还没有开展一个系列的前瞻性的研究。国外的指南非常简单，见表5。表5 成人伊曲康唑剂量调整建议
a：若出现心肌收缩力降低、充血性心力衰竭、QT间隔延长和严重假性醛固酮增多症，考虑换用其他抗真菌药物。
表6 成人伏立康唑剂量调整建议
a：若毒性不可逆，考虑换用其他抗真菌药物。
临床参考时，建议要结合患者本身的情况，也希望临床能够积累更多数据，能有记忆模型来提供一些初始剂量的选择。
六、实施抗菌药物TDM的障碍

• 对临床个体化用药选择的指导水平方面：使用群体水平估计值进行剂量调整，结果解释需要专业知识，结果报告或审核的延迟。
• 实验室方面：药物的稳定性和储存，涉及实验室转运样本的处理，实验室医护人员暴露风险需要严格把控实验室的安全，仪器与人员成本。
• 采样方面：选择合适的采样时间。
• 实施方法：要求有效的分析方法。
  

ATM（主动治疗药物浓度监测）将是未来个体化用药的重要手段

• ATM和传统的TDM比较优势：患者用药实现个体化，缩短TDM的时限，结合患者病情变化及时调整用药方案。研究已发现，万古霉素的ATM能够达到阈值，降低AKI（急性肾损伤）的发生。未来的ATM会有很好的发展。
• TDM在精准治疗中价值及方向：一是个体化用药治疗，保证有效性和安全性之外，抑制耐药菌的产生也有很多的循证依据。二是综合因素的考虑，包括血药浓度、感染靶组织浓度、药敏结果（MIC）、免疫功能、蛋白结合率、特殊患者群体分层治疗等。三是TDM检测样本的采集时间及送检时间规范性。四是检测方法的创建及标准化，如新检测方法的建立、方法学验证及治疗控制、中心实验室。
  

小 结抗菌药物TDM为临床的精准治疗提供了依据和参考，但中国的抗菌药物TDM还在发展中，它的规范化、标准化既需要药学和检验人员的专业支撑，也需要临床医师更多的支持。临床医师基于TDM结果选择治疗剂量,当结果和临床应答不一样时需要结合患者病情综合考虑，精准治疗。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]封面图片来自网络

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图文：王小虾

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