【感染科普笔记2023-4-5】卢水华丨结核感染诊治与防控策略

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卢水华丨结核感染诊治与防控策略https://mp.weixin.qq.com/s/G4uw9FYvZHvg-WPN-BM9fg

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讲者丨卢水华（深圳市第三人民医院）

整理丨刘水桂（南昌三三四医院）

审核丨蓝雪0816

来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议

结核的发病数一直居甲乙类传染病的第二位，WHO提出2035年终结结核流行的策略。结核的免疫学检测、影像学检查、病原学检测各有不同特点，WHO推荐将分子诊断作为结核病的首选检测手段。通过结核病诊断治疗的关口前移、更新和优化结核病治疗方案，从而达到终结核的目的。深圳市第三人民医院卢水华教授在《结核感染诊治与防控策略》中详细介绍了结核病的检测技术、治疗方法及防控策略。这对今后帮助临床医师合理选择结核病的检测技术及治疗药物有重要意义。
一、目前的结核病研究状况1. 中国结核的现状

• 我国2019年登记上报的结核病人数为72.8万人，早期诊断明确比例为31%。肺结核发病率呈逐年下降趋势，年递降率为2.6%，但发病数一直居甲乙类传染病第二位。
• 2019年结核病年报我国结核病（只统计了肺结核）病原学阳性率37%；2020年结核病阳性率已经上升至47%。遏制结核病行动计划（2019-2022年）通知，指出肺结核患者病原学阳性比例应提高到50%。总体我国结核病病原学阳性率诊断不足50%。
  
  

2. WHO提出2035年终结结核病

WHO提出2035年愿景：一个没有结核病的世界，零结核病死亡，零结核发病，零结核痛苦。其目标是结束全球结核病流行（<10/100 000）。对比当前全球结核病目标完成总结：

• 2015至2020年结核病发病率要下降20%，但到2020年才下降11% 。
• 结核病的死亡人数要下降35%，但到2020年才下降9.2% 。
• 结核病导致的家庭灾难性支出到2020年要是0%，目前仍有47%的家庭面临突难性支出。
• 结核病的治疗2018-2022年计划治疗4000万人，2018-2020年已治疗1980（50%）万人。
• 结核病预防性治疗2018-2020年计划治疗3000万人，2018-2020年已治疗870（29%）万人。
• 用于结核病的预防、诊断、治疗和护理以及结核病的研究投入的资金也严重不足。
  
  

终结结核流行任务仍然艰巨。全球每年新发结核病1000多万人，新冠疫情后结核病下降趋势出现突然逆转。全世界包括中国这几年结核出现上升。全球超过1/3的结核病患者未经诊断或未被发现。全世界结核病的漏诊率和误诊率较高。

3. 结核病诊断流程图

二、结核病诊断技术1. 结核病当前的诊断技术

• 结核病当前的诊断技术有传统技术（涂片、培养、X射线、TST）及现代技术（IGRA、PCR）。
• 用于诊断活动期结核感染的技术有涂片、培养、X射线和PCR。用于筛查潜伏期结核感染（或既往暴露）的技术有TST和IGRA。
  

2. 免疫学检测技术免疫学检查主要用于潜伏性结核感染（LTBI）诊断和ATB的辅助诊断。EC、TB-PPD和T-SPOT在结核病的辅助诊断及其他非结核性疾病的鉴别诊断时，EC和T-SPOT TB特异度较TB-PPD高，且EC与T-SPOT 结核一致性较好。EC兼有T-SPOT及TST特点，最值得期待。
3. 影像学技术

• 胸部X线诊断肺结核的敏感度高，但特异度低。放射学诊断活动性结核需根据肺部病变的变化来判断。放射学诊断结核病有时仍比较困难，但有症状且培养阳性的肺结核患者X线表现正常却不常见。
• 检测时需要考虑X射线与CT显露和成本。特殊人群（如使用免疫抑制剂的候选者，应联合免疫学检查和和X线）以及低龄儿童可以行CT筛查结核。只有结核病高风险人群以及那些X线诊断不明的疑似结核患者才建议行胸部CT检查。
• 原有的影像学技术是否能满足当前我们的临床需求?
  

2016版WHO推荐胸片作为结核病的筛查手段。影像学不仅可用于结核病诊断，同时也能指导医务人员对人群进行分层管理（预防和治疗），疗效监测，理解病人菌荷量，优化治疗方案等。
4. 当前病原学检测
表1  病原学检测技术
5. 结核病检测技术的选择快速诊断结核病已经成为控制结核流行的一个重要前提。快速诊断包括两方面：病原学的快速确定和病原学的药敏结果快速确定。
6. WHO推荐将分子诊断作为结核病的首选检测手段及流程当患者临床症状或X线提示结核时，收集对应标本（肺内或肺外），并行WHO推荐的快速分子检测（mWRD）。（1）当结核分枝杆菌（MTB）未检出时

• 需对病人重新进行临床评估或采用其他检测方法来确诊或排除TB；
• 儿童病人需要重复mWRD；
• 临床诊断并行相应的治疗决策。
  

（2）MTB检出（非痰量），利福平敏感时按照国家指南使用一线抗结核药物，若考虑INH单耐药或多耐药加做相应的DST。
（3）MTB检出（非痰量）， 利福平耐药时

• 评估患者MDR-TB存在风险；
• 若高度怀疑则按国家指南治疗MDR-TB，同时加做表型药敏和FQ的分子药敏；
• 若低度怀疑对重新留取的标本再次行mWRD检测。
  

（4）MTB检出（非痰量），利福平结果不确定

• 使用Ultra 检测或其他方法的mWRDs；
• 若采用Ultra 检测需要根据Ultra 溶解曲线来判定是否rif 耐药，若耐药则按照上述3组的程序进行评估，若rif耐药未检出，则继续重复mWRDs；
• 若采用其他方法WRDs时，建议重复mWRDs检测，若两次结果都不确定，则用一线治疗方案；同时尽可能采用其他的方法来评估rif是否耐药（如回顾既往病史及用药史）。
  

（5）无结果，报错，或结果不可靠

• 使用临床评估来决定治疗策略；
• 加做其他检测来判断是否为TB；
• 再次行mWRD。
  

7. 重视提高病原学诊断率菌阴肺结核的诊断应慎重，避免过诊或误诊。但一味的追求新的技术与方法并不可行，如何将现有的方法最大效益化才是当务之急。标本的规范采集：痰液的容量和质量（集痰法、留痰容量对疑似患者进行咳痰教育提高留痰质量，对少痰患者进行浓钠雾化留痰，儿童疑似患者的胃液抽吸等）。
三、结核病的治疗及防控1. 结核病防控之干预防控策略的改变（被动筛查转向主动发现+被动筛查）、活动性结核病方案的更新和优化、疫苗及预防性结核病治疗方案。
2. 新型短程化疗方案（敏感性肺结核）鉴于4个月的短程P-H-Z-Mfx方案的成功，WHO给出的结论是未来该方案可能成为替代标准的6个的HRZE方案，该方案可能会成为更多国家项目的优先选择方案。
3. 新型短程化疗方案（耐药结核）更有效，更短程，更安全的治疗方案对结核病的防控至关重要。在S31/A5349临床试验中，高剂量（1200mg）RPT每日给药联合莫西沙星能够缩短敏感性肺结核患者的总体治疗时间（由原先6个月缩短到4个月）。在Nix-TB临床试验中， PA-824-Bdq-LZd将MDR/XDR-TB治疗的疗程缩短到了6-9个月。
4. 新冠疫情下结核病的管理（数字化的解决方案）目前有越来越多的证据表明基于互联网下的数字化技术，能增强患者的服药依从性，给患者带来更多的获益。
5. 针对高危潜伏结核感染（LTBI）人群防控（2020版WHO推荐）WHO指南中重点强调以下人群特别需要预防性干预：HIV阳性、密切接触者、接受免疫抑制剂治疗患者、血液透析患者、器官或造血干细胞移植者、矽肺移植者。从医生看病治疗的角度来说，上述人群是需要积极干预的。但从公共卫生角度来说，尤其是我国上述人群的积极干预，能否有助于结核病两率的下降仍有待考证。LTBI高危人群对我国结核病的发病率的贡献偏低。干预方案有以下6种：（1）6H/9H，每天单用异烟肼，6个月或9个月；（2）4R，每天单用利福平，4个月；（3）3HR，每天异烟肼+利福平，3个月；（4）3HP，每周异烟肼+利福喷丁；（5）1HP，每日异烟肼+利福喷丁；（6）6Lfx，每天左氧氟沙星（耐多药TB的预防方案）。
6. 中国提出对LTBI人群精准干预并转化预防用新药卢教授创新性提出针对LTBI人群不应进行一刀切式的化学预防，根据其免疫功能状态或影像表现正确鉴定感染后易发病的感染人群进行精准干预。设计合成HRft固定剂量试剂并成功转化。
7. 疫苗的防控目前全球进入临床试验结核病疫苗M72，该疫苗2年保护力54%，第3年保护力为49.7%。
中国开发结核新疫苗并实现成果转化。卢教授率领团队首次利用仙台病毒构建重组载体结核新疫苗SeV85AB，发现其诱导产生的肺组织定居记忆细胞TRM可在结核菌感染早期在肺组织迅速启动免疫应答并控制感染，并进一步深入剖析了该疫苗加强 BCG 免疫或与DNA疫苗联合应用的细胞免疫应答特征谱。
8. 控制结核病的方法

• 结核病主动发现：DST.NGS、EC皮试/新的IGRA 、CAD/AI（人工智能像）、 XpertM TB/XDR 、 Xpert MTB/RIF Ultra 、 Genoscholar PZA TBB 、TB-LAM。
• 敏感结核病治疗新方案：莫西沙星、左氧氟沙星、大剂量利福平、利福喷丁(H)。
• 结核病的预防新方案 ：3HP、1HP、甚至更短程。
• 耐药结核病治疗新药：贝达奎宁、利奈唑胺、德拉马尼、普瑞马尼。
• 结核病的新疫苗：H4/IC31、M72、M.Vaccae 。
  

9. 相关国家进行的筛查策略研究

• 中国学者在《健康检查与被动就诊在肺结核患者发现中的对比研究》中显示，主动发现的患者病情未必轻，但是患者症状不明显，主动发现对结核病患者的早期诊断具有重要价值。我国关于主动筛查与被动筛查的研究发现，结核病高疫情地区，主动筛查可提高降低结核病发病率的速度，有效控制疫情。
• 在越南开展的以社区为基础的随机对照试验，实验组对15岁以上人群进行以Xpert进行痰检测的方法进行主动的筛查干预持续3年；而对照组无干预组菌阳患病率逐年降低，从389/10万下降到126/10万，对照组第4年的患病率为226/10万，干预组为对照组的0.56倍，年递降率为15%。
• 日本实施政府主导，立法、政策及财政等方面进行支持。以主动发现传染源为主，潜伏感染，预防性用药为辅进行干预。病原学检测+X线筛查（1965-2005年，每年1次）。发病率及死亡率的持续下降，结核感染的年龄后移意味新发感染结核逐渐减少。
  

10. 结核病诊治的关口前移结核病诊治需要关口前移，使更多的结核病早期被发现，更多的潜伏感染得到关注。结核病诊治关口前移可以使传染源早诊断，早干预（尤其是涂阳患者）， 针对“真”潜伏感染者的干预，尤其是近期感染者和高危人群的干预。
11. 结核病人的综合治疗及防控我国已经建立结核病亚专科建设，对结核病人实施综合治疗，“从头到脚”一站式治疗。各种不同部位的结核患者由不同的专科医生进行治疗。全年龄结核病，0-100岁无缝对接治疗结核。
结核综合防控策略是早诊断、早治疗（治疗性疫苗）、亚临床精准干预、暴露后疫苗及预防性疫苗等综合防控策略。
小 结结核病诊治需要关口前移，使更多的结核病早发现、早诊断、早治疗。通过对不同部位的结核病人收治在不同专科的综合治疗及亚临床精准干预、合理使用疫苗等综合防控，完成2035年WHO制定的终结结核流行的策略。
封面图片来自网络图文：王小虾

jcyyhlb

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玉竹鑫

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luoluo330

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