【感染科普笔记2023-2-1】张文宏丨呼吸道传染病的大流行的发生发展与控制

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张文宏丨呼吸道传染病的大流行的发生发展与控制https://mp.weixin.qq.com/s/bEJbVY5_U6de8xMjyatxBQ

讲者丨张文宏（复旦大学附属华山医院）

整理丨张佳更（承德医学院附属医院）审核丨蓝雪0816来源丨2022年SIFIC暨OCAMRI联合会议

自从有了人类，人类就始终面对着传染病的威胁，尤其是呼吸道传染病，对人类的威胁更大，甚至影响人类文明的发展和走向。2022全国感染与耐药大会上张文宏教授的《呼吸道等传染病大流行的发生、发展与控制》从宏观的角度介绍了呼吸道传染病的发生、发展规律以及控制的思路，对当今传染病的控制有很大的借鉴作用。下面一起分享。

所有的病毒性疾病会存在从自然界尤其是动物界向人进行跳跃传播。虽然对包括新冠病毒在内的病毒的起源存在争议，但毫无争议的是病毒存在的时间要远远早于人类出现的时间。人类出现的时间大约20万年，寒武纪大爆发也就是5～6亿年，但是病毒在地球上存在已经有几十亿年了，并不断与动物界进行杂交进化，所以，当人类从动物界脱离的时候，一些病毒自然而然的会随着动物界进入人类进行进化。对人类身上发现的病毒进行基因测序，病毒基因组的进化与人类本身基因组的进化是一致的，这也更加证实：病毒会从动物界到人类进行跨界跳跃，导致人类发生一系列的疾病。如果有足够的时间，我们会发现，HIV、HBV、HCV均来自于动物界。目前猜测，冠状病毒于19世纪末从牛向人类身上跳跃，并不断的传播。冠状病毒有α家族和β家族等等，其他的病毒也莫不如此。
人类聚集以感染性疾病的诞生大约5000年前，杭州附近的良渚文明遗址就有人类大量的聚集，并出现了水坝等人为的建筑，也有非常成熟的水稻栽培技术。但是后来，良渚文明莫名其妙的消失了，并且也找不到与良渚文化延续相关的证据，后来这个区域的吴越文明与良渚文明也没有相关性。那么，除了战争的因素，人类的聚集以后又是怎么消失的呢？猜测可能与16世纪在美洲发生的天花有关。只有人类聚集才会发生病毒或细菌向人类的跳跃。病毒进入人类以后所发生的传染会造成人群的消失。从感染病的起源、进化与传播方面已经明显的看到这种现象。包括狂犬病在内的一些病毒，没有成功的跳跃进入人类，让人类成为它的最终的宿主。埃博拉病毒会从动物界传到人类，并在人类之间进行传播。但是，人与人之间是否发生传播，人类是否成为唯一的宿主？在HIV和冠状病毒目前有这样的发现。
跨界传播的发声鉴定与预警从检验医学的角度，面临着非常重要的发现微生物跨物种传播的任务。跨物种传播可能一直在进行着，只不过检验医学没有发展到能够及时发现这种变化的水平。跨界传播最早，没有受到足够关注，但现在已经非常明确。2013年上海的H7N9疫情有确切的证据显示，通过禽流感向人类的跨界传播最终引起肺炎。病毒基因的解码是复旦大学完成的。不久前还发现了疱疹病毒在人类的跨界传播的机制。这是一个已经发生眼内感染的脑膜炎病人，手术以后对样本的基因组进行测序，发现病原体是来自于猪的疱疹病毒。由于猪疱疹病毒跨界传播，引起人颅内感染的情况并不多见。
科研团队在基因组解码以后又到了疫情发生的地方进行微生物的追溯和溯源，最终发现猪疱疹病毒不仅仅是在猪会引发疾病，也可以跨物种跳跃在人类引起脑炎、脑膜炎。这在世界上首次确认了猪疱疹病毒跨物种传播的基因证据。随后国内每年都有几十例猪疱疹病毒跨界传播的情况发生，主要是在高危人群当中会出现这种情况。所以，检验医学的宏基因组测序的发展使我们越来越有机会能看到更多的跨物种传播的现象。
天花病毒最早是在埃及木乃伊的身上发现的，通过几千年的传播，发现只有人类的身上有天花病毒，人类是天花病毒的唯一宿主，这就为人类天花传染病提供了前提条件。如果人类不是作为天花病毒唯一的宿主而存在的话，要想最终消灭天花病毒是不可能的。
所以，HIV、HCV、天花等，最终病毒进化到人类以后，人类成为最终的宿主，这个病毒就有被最终消灭的可能。所以，在3000多年前的埃及木乃伊的身上看到天花病毒的痕迹以后，进而对基因组进行时间轴的计算，天花病毒是从正痘病毒科分离出来，虽然只有几千年的时间，但是旧世界和新大陆的分离大约发生在1.6万年之前，从欧亚大陆到美洲大陆之间的连接被切断了，出现了现今的白令海峡，此后所有的病毒分离到了人类就会不完全一样，所以从1.6万年前以来，发生的所有事情都会因为两个大陆的分离而变得不完全同，病毒各自进化。因为正痘病毒科的起源发生在6000年之前（亚欧大陆与美洲大陆分离之后），所以，在亚欧大陆产生的正痘病毒科就不会进入美洲大陆。美洲大陆在被发现成为新大陆之前后，两个大陆的病毒进行充分的交换杂交，病毒第一次进入人类的时候就会出现大量的感染，因为人类第一次接触的这类病毒，所以就会出现非常严重的免疫反应，进而造成疾病的死亡。所以，天花病毒经过几千年的进化，其毒力也在逐步的降低。国内是在解放前、国际上是在1980年左右，天花患者的死亡主要是在儿童感染者当中，死亡率可以高达20%。但是，随着疫苗的发现，正痘病毒科这个对人类很“友好”的病毒，DNA病毒变异极小。天花病毒也只存在于人类，目前能进行全民接种，并且不像今天的新冠病毒，有大量的无症状感染者，天花病毒感染病死率比较高，所以，才能依靠充分的公共卫生的控制以及疫苗的接种，使得世卫组织在1980年宣布天花被灭绝。天花病毒非常好的演绎了一个病毒从产生，到灭亡的一个非常完整的故事。但是，正痘病毒科绝不会只有天花病毒一个。随着1981年以后，人类不再接种天花疫苗，人类所携带的对抗正痘病毒的抗体的水平也在逐渐下降。所以，在1980年以后出生的人群，因为未接种天花疫苗而不再有天花的抗体，这种情况下使人们对痘病毒科的其他病毒的交叉免疫大幅度的下降。这也解释了近期发生猴痘病毒在人间传播的现象。其实，猴痘病毒在非洲的传播一直是存在的。以前因为天花疫苗产生的抗体的残留，具有一定的抵抗力，尤其是年纪比较大的人，对天花病毒和正痘病毒科的其他病毒具有一定的交叉免疫力。但是，目前随着年轻人没有接种过天花疫苗的人越来越多，对猴痘病毒的免疫应答基本已经消失。好多病毒得以在全球的蔓延，主要是因为好多病毒的毒力已经大幅度下降。由于猴痘病毒发生于性传播或非常密切接触的传播，所以猴痘病毒的疫情相对来说比较好控制。好多病毒随着同性恋或其他的性的接触，和密切的接触等各种原因，使得它在全球范围内成为一个比较常态的传播而存在。
随着公共卫生能力的不断提升，特别是通过疫苗和其他的公共卫生策略，使得现在整体的感染性疾病传染性疾病的病死率逐步下降。这一时期最有益的干预措施是天花疫苗的接种、提供清洁的饮用水、污水处理和改善环境卫生。如果不发展公共卫生和预防措施，鼠疫、天花、肺结核、斑疹伤寒、伤寒、痢疾和霍乱，不太可能对生命的破坏性有所降低。
1918年的欧洲大流感流行，使我们对流感的起源、发生、发展有了全新的认识。今天，我们对新冠病毒的认识以及未来的防控，很多经验都来自于对流感病毒的认识和防控。1918年由于流感病毒跳跃到人类进化而引起了大流感疫情的流行。这一波疫情死亡的人数达到了五千万人至一个亿。根据计算5,000万人当中有2000多万在印度。人们一直想知道这个病毒的来源，像今天的流感，人们一直不把他认为是一个非常严重的疾病。那么在发生新冠疫情的时候，人们经常会把新冠病毒的毒性跟流感病毒的毒性相比比较，那就意味着流感病毒危害不是很严重。那么我们是如何达到对流感的防控能力的提升的呢。主要的原因第一是人们非常清楚的知道了流感病毒的起源。1933年科学家们分离出来的流感病毒是H1N1，但是1918年大流感的流感病毒是不是H1N1，现在还不曾定论。因为因为人们一直没能获得1918年大流感的病毒株。直到2006年美国的一个科研团队在阿拉斯加冻土层里边分离到流感病毒，最终证明1918年大流感的流感病毒就是H1N1。所以，直到1933年这个病毒才真正的从人类身体分离出来，并被认为1918年大流感的主要病原体，并研发出了用鸡胚生产的灭活甲型流感疫苗。由于流感疫苗的接种以及因为季节性流感反复出现而引起的交叉免疫，以及1999年出现了非常重要的治疗流感的药物，由于有了流感的靶向性治疗的药物，所以流感的致病性和死亡率都显著降低了。所以，现在看来流感病毒可以通过不断的基因重组来逃避我们的疫苗引发的免疫反应。
但是，人类会通过爆发、局部流行、全球大流行逐渐建立起对病毒的群体免疫能力，这种群体免疫能力也是人类几千年几万年进化当中获得的，不断的训练、提高自己的免疫功能来获得与病毒之间的平衡。病毒如果毒力不降低，就不可能在全球蔓延，这也是今天像毒力比较高的埃博拉病毒、MERS这些病毒都局限在非洲和中东，而没有再向全球扩展的主要原因。因为非洲和中东没有病毒的动物储存库使得这个病毒可以生存，不能通过人际广泛传播造成全球性的大流行。病毒不能把人作为宿主而长期得到保留，所以病毒的控制与人的免疫功能有了一个强大的联系。所以，对于百日咳、麻疹、水痘以及流感等呼吸道传染病都可以通过接种疫苗提高人体对它的特异性免疫能力，使得这些传染病的发病率呈现大幅度下降，但是能不能被消灭还取决于自然界有没有该病毒的储存库。如果自然界没有储存库，比如脊髓灰质炎病毒，由于自然界没有储存库，可能是下一个被消灭的病毒。同时还有麻疹，麻疹病毒也只是存在于人类，它可能也会作为下一个被消灭的病毒。因为它不会通过病毒的变异而在人际之间发生广泛的反复的传播。但是麻疹有非常高的R0值，远远高于脊髓灰质炎病毒，这使得麻疹被消灭的时间要更晚一些。
但整体上通过疫苗的接种，使得病毒在人类之间的广泛传播。在人类建立免疫力平衡而长期存在。随着疫苗的发现改变了一切，使得这些病毒由于疫苗的作用和人类免疫屏障的建立，使得它的毒力减弱而消除流行。
那么流感为什么会有季节性流行与大流行呢？季节性流行是因为病毒发生了抗原漂移、表面基因发生点突变、人群存在不同程度的预存免疫等这些小的变异，因而会出现季节性的流感流行；当流感病毒发生抗原转换、基因重配或人群缺乏预存免疫等大变异的情况下，就会发生流感的大流行。
所以，根据以往的经验和病毒传播流行的规律，新冠病毒感染应该逐渐转化为季节性流感的一个流行模式。进入季节性流行模式的基础是通过疫苗的接种和反复的自然感染，最终通过混合免疫，使得人群获得对病毒很强的抵抗能力。
科研团队还在全球首次完成了两针灭活疫苗+重组蛋白疫苗加强接种策略，也被世卫组织认可，证明混合的序贯免疫可以提高对病毒的免疫。
对于新冠病毒感染，由于接种了疫苗以及感染毒力相对比较低的奥米克戎毒株所获得的混合免疫，对奥米克绒毒株后续的变异体有非常强的免疫作用。所以，最终人群会建立对病毒非常强大的群体免疫模式。未来，我们仍然会面对自然界非常多的新发的传染病，特别是会广泛传播的呼吸道传染病。但是，通过人的自然感染和免疫接种获得混合性免疫，最终会建立非常强大的免疫系统与病毒之间达成某种平衡，这种平衡随着抗微生物药物的研发，可以把疾病的风险降低到更低的水平。最终，不论是哪一种呼吸道传染病，我们都有能力像对动物的驯化一样实现对微生物的驯化。
相信人类的明天会更好！
封面图片来自网络图文：王小虾

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我们都有能力像对动物的驯化一样实现对微生物的驯化，好像有点过于理想了。            

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