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MDT专家谈 | 汇聚新知，与“粒”同行——血液科抗阳性菌感染的策略与思考
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原创 吴德沛 SIFIC感染视界 2022-08-31 20:41 发表于广东
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作者：苏州大学附属第一医院 血液科 吴德沛
感染是临床各个科室都要面临的重要问题之一，其发生发展取决于病原菌、宿主的免疫功能状态及抗感染药物三者之间的动态平衡 [1]。由于血液病患者免疫系统的特殊性，感染的发生对血液病治疗和预后有重要的意义。
1. 血液科患者感染的特殊性
不同于其他科室患者的感染，血液科患者的感染有许多特殊之处，包括：1)感染的临床表现常不典型，常导致诊断困难(发热可能是唯一感染表现)；2)反复感染、机会性感染以及混合感染多见，特别是长期应用广谱抗生素的恶性血液肿瘤患者；3)早期确诊困难，病原体培养阳性率低；4)起病急骤，进展迅速，病情凶险，病死率高；5)感染易扩散，败血症、重症肺炎等严重感染发生率高；6)多为院内感染，耐药率高，常规抗感染治疗效果欠佳；7)免疫功能正常患者的感染多为外源性，而恶性血液肿瘤患者更易发生内源性感染和/或导管相关性感染 [1]。
2. 血液科患者感染的流行病学
我们尤其要关注血液科中性粒细胞缺乏伴发热患者感染的管理。粒缺伴发热是血液科患者常见的合并症，超过80％的血液肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热 [2]。不同类型血液病患者粒缺伴发热的累积发生率明显不同，大多在63%~94%之间。我国一项前瞻性研究发现粒缺持续21d时发热的累积发生率为81.9%。中心静脉置管、胃肠道黏膜炎、既往90d内暴露于广谱抗生素和粒缺持续时间>7d均是粒缺伴发热的危险因素。仅半数粒缺患者的发热为临床证实的感染，1/3的发热原因不明，最常见的感染部位为肺部(49.5%)，所致病死率可达20.8% [3]。
流行病学资料显示，我国粒缺伴发热的病原菌以革兰阴性杆菌为主，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌。常见革兰阳性球菌包括肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌。总体而言，我国不同区域粒缺伴发热血流感染的病原谱基本相同 [2]。我国一项血液病患者粒缺伴发热的多中心、前瞻性流行病学研究显示，近38%的血液病患者感染病原体为革兰阳性菌，其中表皮葡萄球菌是最常见的革兰阳性菌；白色念珠菌是最常见的真菌，其次为曲霉菌。此外，不同感染部位，病原菌的分布情况也明显不同：血流感染主要以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌为主，而肺部感染主要以嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌、黄曲霉菌和鲍曼不动杆菌为主 [3]。
3. 血液科抗感染治疗的启动时机
粒缺伴发热患者应采用经验性抗感染治疗与目标性抗感染治疗有机结合的策略 [4]。基本原则是在评估危险分层(表1)和耐药危险因素(表2)后尽快开始初始经验性治疗，覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌 [2]。有研究证实，粒缺伴发热患者不仅死亡风险和住院率高，还会带来沉重的经济负担 [5]。延迟启动抗生素治疗常导致患者住院天数延长 [6]，而尽早开始抗生素治疗有助于改善粒缺伴发热患者的生存状况 [7]。真实世界临床实践中，血液科患者的抗感染治疗以经验性治疗为主。
表1. 中性粒细胞缺乏伴发热患者的危险分层
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表2. 中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素
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以下特定情形下，需要在初始经验性用药中同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌：1.血液动力学不稳定或有其他严重BSI证据；2.在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性球菌；3.任一部位的皮肤或软组织感染；4.临床疑有严重导管相关感染；5.严重黏膜炎且已接受氟喹诺酮类药物预防和头孢他啶经验性治疗 [2]。
4. 血液科抗阳性菌感染的常用药物和局限性
血液科理想的经验性抗阳性菌药物，需要具备以下特点：抗菌谱覆盖广泛的耐药G+菌；抗菌活性强，临床疗效明确；组织分布广泛，组织穿透性好；不良反应少；药物相互作用少，避免与合并用药之间的毒副作用叠加；适用人群广泛；患者经济压力小等。
临床最为关注的G+菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。临床上应用比较广泛的治疗G+菌感染的药物有糖肽类(如万古霉素、替考拉宁)，环脂肽类(达托霉素)和噁唑烷酮类(利奈唑胺)等 [8]。然而，既安全又有效的抗菌药物仍是未能满足的临床需求。
万古霉素：万古霉素是治疗MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的主要药物。其通过直接与细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端D-丙胺酰-D-丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌作用。万古霉素对多种革兰阳性菌具有杀菌活性，如MRSA等。万古霉素血药浓度监测是指导剂量调整的最关键和常用的方法，预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC/MIC，对MRSA所致感染应达到AUC/MIC≥400。但需要注意以下几点：① 可导致肾功能损害，肾功能不全者需调整剂量，疗程一般不超过14天；② 存在过敏反应，可导致红人综合征；③ 组织浓度不高，尤其肺部和中枢系统感染；④ 时间依赖且抗菌药物后效应长，PK/PD最佳参数为AUC/MIC；⑤ 万古霉素的最佳给药剂量、方案仍不明确；⑥ 耐药问题，如VRE、VISA、VRSA、hVISA、MIC漂移日益突出。
替考拉宁：替考拉宁是继万古霉素后治疗革兰阳性球菌的糖肽类抗菌药，其抗菌活性和万古霉素相似，安全性较高。替考拉宁临床应用剂量中国专家共识指出：起始负荷剂量(6 mg/kg，q12h，3次)能使多数患者达到治疗相关谷浓度(≥10 mg/L)，较高的负荷剂量(12 mg/kg，q12h，3次)可缩短达到平稳谷浓度的时间。注意事项：① 蛋白结合率90%，需给予起始负荷剂量；② 组织穿透性好，但不进入脑脊液；③ 半衰期47~100小时，维持剂量每日给药1次；④ 肾功能损伤小，过敏反应较少；⑤ 治疗一般感染时AUC0-24/MIC>125可达到较好疗效；治疗重症感染时则需要AUC0-24/MIC>345 [9,10]；⑥ 目标谷浓度15~30 mg/L，血药浓度监测未常规开展。
达托霉素：达托霉素常被推荐用于皮肤软组织感染、血流感染/导管相关血流感染、心内膜炎的治疗。其通过与细菌细胞膜结合，引起细胞膜电位的快速去极化，最终导致细菌死亡。达托霉素对VRE、MRSA、GISA、PRSP及多种链球菌具有抗菌活性，而对革兰阴性菌无抗菌活性。但达托霉素亦有自身的局限性，主要是以下几点：①不能透过血脑屏障；②可被肺泡表面活性物质灭活，肺部感染来源的MRSA 血流感染可能并不适用；③对于接受达托霉素治疗的患者，应对其肌肉痛或肌无力等进行监测，并在治疗过程中监测磷酸肌酸激酶水平 [8]。
利奈唑胺：利奈唑胺为噁唑烷酮类抗生素，可治疗MRSA引起的院内和社区获得性肺炎以及万古霉素耐药的肠球菌(VRE)感染。通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。利奈唑胺与糖肽类无交叉耐药，对上述提到的VRE感染仍有效。注意事项：① 肾功能不全无需调整剂量；② 组织浓度高；③ 口服吸收利用度100%，可口服，适合限制补液患者，减少抗菌药物相关补液；④ 不良反应：包括骨髓抑制，周围神经病变，视神经损伤等，当出现严重不良反应时需要停止用药 [11]。
康替唑胺：是新一代的噁唑烷酮类抗阳性菌药物，目前为口服剂型，于去年6月在中国上市。康替唑胺的研发旨在提高噁唑烷酮类抗菌药物的安全性，特别是骨髓抑制相关的安全性问题，为临床提供一种新的选择。针对利奈唑胺进行改构之后，康替唑胺的黄素单加氧酶(FMO5)独特代谢途径，使得药物相互作用更少，减少了潜在不良反应发生的风险 [12]。尤其是基础血小板计数低或者呈快速下降趋势、老年、合并肝肾功能不全、需长疗程治疗(≥14d)、有液体入量受限、基础疾病复杂合并应用多种药物的患者抗阳性菌治疗方面彰显了优势 [13]。血液病患者接受化疗或者造血干细胞移植后，多数存在血小板减低、合并用药多、脏器功能差等问题，因此，康替唑胺相对符合血液病患者抗感染治疗需求。但是，康替唑胺目前临床循证证据有限，也缺乏国际指南或共识的推荐，前期临床研究多集中于复杂性皮肤及软组织感染患者，需要开展更多的临床研究以获得更多证据。相信随着临床更多患者的应用和更多研究工作的开展，其临床疗效可以得到进一步的验证，也有机会改善更多患者的临床结局 [14]。
参考文献
1. 血液病患者感染的典型性与非典型性. https://www.cmtopdr.com/post/det ... d-9cba-20077de1b74f
2. 中华医学会血液学分会, 中国医师协会血液科医师分会. 中华血液学杂志. 2020; 41 (12): 969-978.
3. 闫晨华, 等. 中华血液学杂志. 2016; 37(3): 177-182.
4. 汪复, 等. 实用抗感染治疗学(第二版). 北京: 人民卫生出版社. 2012: 128-129.
5. Dulisse B, et al. J Med Econ. 2013; 16(6): 720-35.
6. Perron T, et al. BMC Health Serv Res. 2014; 14: 162.
7. Daniels LM, et al. Support Care Cancer. 2019; 27(11): 4171-4177.
8. 刘军. 中华重症医学电子杂志(网络版), 2019; 5(2): 109-114.
9. Tao Zhang , et al. Front Pharmacol . 2020 Dec 8; 11: 594562.
10. 替考拉宁临床应用剂量专家共识组. 替考拉宁临床应用剂量专家共识. 中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(7): 500-508.
11. 中国防痨协会. 中国防痨杂志. 2019; 41(10): 1025-1073.
12. Gordeev MF, et al. J Med Chem. 2014; 57(11): 4487-4497.
13. Li L, et al. Clin Ther. 2020; 42(5): 818-829.
14. 朱德妹, 等. 康替唑胺体外抗菌作用研究[J]. 中国感染与化疗杂志. 2021; 21(2): 121-135.
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发表于 2022-9-1 07:47
