探案丨多方求医不见好，罕见疑难怎奈何？

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探案丨多方求医不见好，罕见疑难怎奈何？
作者：李娜 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
女性，57岁，安徽人，2022-07-08入中山医院感染病科。
主诉：头晕进行性加重1年余，反复发热近2月。
现病史：
2021-03 出现头晕，站立时明显，坐卧位缓解，伴双下肢乏力、行走不稳，偶有视物重影，无头痛、黑曚、恶心呕吐、天旋地转感。外院就诊未能明确病因，未予治疗，症状逐渐加重。
2022-01 头晕进一步加重，双膝弯曲后站立困难，偶有下肢轻微疼痛。
2022-05 中旬起反复发热，Tmax 38.5℃，多于午后出现，伴盗汗，可自行退热，头晕、视物重影明显加重，并出现言语含糊，影响日常活动，生活无法自理。
2022-05-18 至当地市人民医院住院查：WBC:6.0×10^9/L，Hb:103g/L，PLT:469×10^9/L；CRP:48mg/L，ESR:59mm/H，PCT:0.09ng/mL。05-19头颅MRI平扫：多发性脑梗，左侧上颌窦炎，右侧大脑后动脉纤细伴远端未显示。颈动脉MRA、颈椎MRI、脑干听觉诱发电位未见异常。前庭功能测定：视跟踪试验：III型，左侧向跟踪欠佳；视动性眼震双侧对称，方向一致。甩头试验：RA VOR增益明显低于正常值。05-20胸部CT：两肺下叶少许炎性病变。心超：左室舒张功能下降，升主动脉增宽。
2022-05-23 行腰椎穿刺术（脑脊液压力不详）：脑脊液无色透明，有核细胞数4×10^6/L，潘氏试验阴性，葡萄糖3.5mmol/L，蛋白0.27g/L，氯117mmol/L。05-25肌电图+神经传导速度：颈部神经根性损害。诊断为“持续性姿势-知觉性头晕综合征PPPD合并焦虑抑郁状态”，予帕罗西汀+丁螺环酮改善头晕，米氮平改善情绪，布洛芬退热，并先后予头孢曲松、头孢地尼抗感染，症状无好转。
2022-06-06 至当地省三甲医院查：WBC:9.14×10^9/L；CRP:53mg/L，ESR:86mm/H；VitB12:155pg/mL↓；T-SPOT.TB:A/B 4/5，自身抗体全套阴性；血清副肿瘤抗体谱均阴性。06-15垂体增强MRI：右缘结节。予头孢曲松抗感染1周，小剂量糖皮质激素（泼尼松15mg qd×3d→10mg qd×3d→5mg qd×3d），症状无缓解，仍间断发热，因行走不稳跌倒4-5次。07-08为明确病因收住我科。
病程中，精神、胃纳、睡眠欠佳，大小便无殊，近一年体重下降15Kg。
既往史：确诊“特发性尿崩症”6年，长期醋酸去氨加压素治疗，每日尿量2000mL左右，夜尿0-1次。发现血压升高数年，未服药。

二、入院检查（2022-07-08 入院）
【体格检查 】
T：36.5℃，P：102次/分，R：20次/分，BP：125/75mmHg。神清，精神可，言语略含糊，对答可。全身皮肤及巩膜无黄染，双眼睑见睑黄瘤，胸腹壁见散在红棕色皮疹，无脱屑。浅表淋巴结未及肿大。两肺未及干湿啰音；心律齐；腹平软，无压痛及反跳痛；双下肢无水肿。
神经系统查体：双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，眼球各向活动到位，未及眼震、复视。双侧额纹对称，右侧鼻唇沟浅，伸舌右偏。四肢肌力IV级。双上肢腱反射（+++），双侧膝反射（++），双侧踝反射（++）。左侧巴氏征未引出，右侧巴氏征（+）；左侧Hoffman征（+）；双侧掌颌反射（+）；双侧Chaddock征（+）。双侧上肢及双侧T4-T12节段分布区可疑针刺觉减退；双侧T2平面下可疑振动觉减退。双侧指鼻尚试验稳准，无法配合闭目难立征。

【实验室检查】
血常规：WBC:5.09×10^9/L，N:68.2%，Hb:94g/L，PLT:473×10^9/L。
尿常规、粪常规+隐血无殊。
炎症标志物：CRP:80mg/L，ESR:61mm/H，PCT:0.15ng/mL。
肝肾功能：ALT/AST 6/7U/L，Alb:33g/L，Na/K:132/3.5mmol/L，Cr 47umol/L，余无殊。
出凝血功能：D-二聚体:1.3mg/L。
心肌酶及心脏标志物、肌酶、糖代谢、脂代谢、甲功正常。
肿瘤标志物、自身抗体、ANCA、免疫固定电泳均阴性。
细胞因子：TNF:17.3pg/mL，IL1β:7.0pg/mL，IL2R:1730U/mL，IL6:40.8pg/mL，IL8、IL10正常。
细胞免疫：B淋巴细胞:138cells/uL，CD4+T细胞:488 cells/uL。
T-SPOT.TB A/B:0/0（阴性/阳性对照 0/106）；G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原、CMV-DNA、EBV-DNA均阴性。
【辅助检查】
心电图：正常。
心超：主动脉窦部及升主动脉增宽。

三、临床分析
病史特点：患者中年女性，慢性病程，既往特发性尿崩症史，主要表现为进行性加重的体位性头晕，伴双下肢乏力、行走不稳、视物重影、言语含糊，并有发热、盗汗、体重减轻等全身表现；外周血WBC、中性粒细胞正常，血小板升高，CRP、ESR升高，辅检见多发性脑梗、左侧上颌窦炎、颈神经根损害，脑脊液白细胞计数不高（脑脊液压力不详）；抗细菌治疗效果不佳。考虑诊断如下：

中枢神经系统感染：中年女性，慢性病程，表现为进行性加重的中枢神经系统症状，近期伴有发热、盗汗；外周血白细胞、中性粒细胞计数正常， CRP、ESR升高，外院查脑脊液白细胞计数、糖和氯化物正常，影像学无明显脑膜脑炎表现，细菌性中枢神经系统感染可能不大，需考虑结核分枝杆菌、隐球菌、寄生虫、病毒（如JC多瘤病毒）等感染可能，但外院及我院查T-SPOT.TB、隐球菌荚膜抗原均为阴性。可考虑复查腰椎穿刺术，检测脑脊液压力，获取脑脊液标本送检常规、生化及病原学检查以明确或排除诊断。
自身免疫性/炎性疾病：进行性加重的体位性头晕，伴双下肢乏力、行走不稳、言语含糊，无头痛、恶心呕吐等颅高压症状，外院已完善头颅及中枢血管影像学、神经功能检查（脑干听觉诱发电位、前庭功能测定、甩头试验、肌电图）、腰穿、血清自身抗体及副肿瘤抗体谱，未能明确病因。有消瘦，且近期出现不规则发热、盗汗等全身症状，外周血炎症指标升高，对症及经验性抗感染治疗无效，需考虑自身免疫性或炎症性疾病累及中枢神经系统可能。可进一步完善头颅增强MRI、脑电图、自身抗体等检查；复查腰穿，完善脑脊液压力，送检自身免疫性脑炎相关抗体、脱髓鞘抗体、寡克隆区带等检查；此外，患者病程长，发热超过3周，亦可考虑行PET/CT检查。
中枢神经系统肿瘤：头颅MRI平扫未见颅内占位性表现，不支持颅内原发性或转移性实体瘤，外院完善血清副肿瘤抗体全套检查均阴性，需考虑造⾎系统肿瘤浸润可能，可完善头颅增强MRI，必要时完善骨髓穿刺活检或可考虑行PET/CT检查以明确或排除诊断。
组织细胞疾病：有神经病变（头晕、肌力减退、肢体可疑感觉异常）、多汗、内分泌改变（尿崩症）、皮肤病变等，需考虑组织细胞疾病，如朗格汉斯细胞组织细胞增⽣症（LCH）、非朗格汉斯细胞组织细胞增⽣症、POEMS综合征、Rosai-Dorfman病。可完善下肢骨影像学检查明确有无骨质硬化或溶骨性病变表现，或可考虑完善PET/CT检查进行系统性评估，病变部位尽早完善活检等组织病理学检查以明确诊断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-07-09 行PET/CT：考虑为感染性病变累及多处骨骼、左侧颈总动脉及头臂干可能，垂体未见明显糖代谢异常增高灶。

2022-07-11 血mNGS（07-09送检）：阴性。头颅增强MRI：脑内散在腔梗缺血灶，右侧基底节区、左侧侧脑室后角旁可疑小强化影。行CT引导下右侧股骨下段病灶穿刺活检；骨组织涂片找细菌、真菌及抗酸杆菌均阴性。予左氧氟沙星0.5g qd+多西环素0.1g q12h经验性抗感染。
2022-07-12 眼底照相：眼底动脉硬化。神经内科会诊，加用甲钴胺、维生素B1及B12营养神经。
2022-07-12 右侧股骨下段病灶活检初步病理结果：考虑组织细胞增生性病变。

2022-07-12 与核医学及病理科医生沟通，影像学及病理表现均不考虑朗格汉斯细胞组织细胞增生症可能，进一步查阅文献，结合患者临床表现及现有检查结果，考虑Erdheim Chester病可能较大，再次与病理科医生沟通，等待免疫组化结果。
2022-07-14 骨组织mNGS（07-12送检）：阴性。风湿免疫科会诊，考虑左侧颈总动脉及头臂干继发性血管炎可能。
2022-07-15 血培养（07-10采样）：阴性。
2022-07-18 骨组织细菌、真菌培养（07-11送检）：阴性。激素：皮质醇、ACTH、生长因子水平均正常范围。
2022-07-19 右侧股骨下段病灶免疫组化：增生组织细胞CD68、CD163呈弥漫阳性反应，CD4、Lysozyme部分阳性反应，免疫组化结果可排除朗格汉斯组织细胞增生症、树突网状细胞肿瘤，未见到Rosai-Dorfman病证据，为骨髓腔内组织细胞增生性病变，参考其影像学，Erdheim-Chester病可能存在，建议进一步行Braf-V600E基因检测。
2022-07-20 骨髓细胞液ARMS法基因检测结果：BRAF-V600E基因可检测到第15外显子存在点突变，综合病理所见及影像学结果，符合Erdheim-Chester病。

2022-07-20 予停用左氧氟沙星及多西环素，仍间断发热，Tmax 38.7℃，予加用NSAID治疗，体温下降，予出院，至血液科进一步治疗。

出院后随访
2022-08-02 至血液科，拟参加BRAF V600E抑制剂的II期临床研究，已完成入组筛选，尚未开始治疗。
体温单

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

Erdheim-Chester病（累及多处骨、中枢神经系统、血管、皮肤）

诊断依据：

患者中年女性，既往有特发性尿崩症史，慢性病程，进行性加重，临床表现有全身症状（不规则发热、盗汗、体重减轻），神经精神表现(头晕、行走不稳、视物重影、言语含糊、四肢肌力减退、焦虑抑郁），下肢轻微骨痛，皮肤病变(睑黄瘤、腹壁红棕色皮疹）；外周血WBC及中性粒细胞正常，CRP、ESR升高，维生素B12水平下降；脑脊液白细胞计数、糖及氯化物正常；血及骨组织微生物培养、mNGS均阴性；抗感染治疗无效。PET/CT见多处对称性骨（长骨、扁平骨）骨质密度增高伴糖代谢异常增高，左侧颈总动脉及头臂干糖代谢增高。头颅增强MRI示：右侧基底节区、左侧侧脑室后角旁可疑小强化影。右股骨下段病灶活检组织病理：部分骨小梁间可见大量增生纤维组织，增生纤维组织中可见较多泡沫组织细胞样细胞及少数多核巨细胞，增生组织细胞CD68、CD163呈弥漫阳性反应，CD4、Lysozyme部分阳性反应；骨髓细胞液ARMS法基因检测BRAF V600E基因第15外显子存在点突变。故多系统受累的非朗格汉斯组织细胞疾病Erdheim-Chester病诊断成立。

六、经验与体会
Erdheim Chester病(Erdheim-Chester disease, ECD)是⼀种罕⻅、多系统受累的⾮朗格汉斯组织细胞疾病，旧称“脂质肉芽肿”，2017年版WHO组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中将其与朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）共同分为L组。ECD的总体发病率不详，⽬前全球已发表⽂献报道的病例不⾜1000例，其中我国报道百余例，平均诊断年龄为50~60岁，男女发病率无明显差异。
ECD⼏乎可累及全身各个器官系统，其临床表现因受累部位不同而各异，诊断十分困难，常⻅诊断延迟或误诊。⼀项纳入259例经组织学证实的ECD患者的研究数据：最常⻅的临床表现为⻣痛(26%)、神经系统表现(23%)、尿崩症(22%)和全身症状(20%)。另⼀项回顾性病例系列研究报道的受累部位：⻓⻣(95%，表现为骨质多灶性硬化，仅约半数患者有骨痛)，上颌窦、⼤⾎管和腹膜后(各59%)，⼼脏(57%)，肺(46%)，中枢神经系统(41%，预后差)，⽪肤(27%，睑黄瘤、红棕色皮疹)，垂体和眼眶 (各22%)。其他少见受累的部位包括肾脏、肝脏、脾脏、乳腺、甲状腺、睾丸、⽛龈等。部分患者可能有发热、盗汗、体重减轻等全身症状。本例患者主诉进行性加重的头晕、行走不稳，外院已完善多项中枢神经系统影像及功能学检查未能明确病因，且近期出现不规则发热、盗汗等全身症状，综合考虑系统性疾病多部位累及可能大，于是完善了PET/CT检查，发现全身多处对称性长骨及扁平骨病变，更提示非感染性病变可能。近年来PET/CT在复杂疑难疾病中的应用价值不断提升，大大缩短了诊断时间，本例患者骨痛并不明显，PET/CT检查快速锁定靶点，助力后续的顺利诊断。此外，该患者虽有发热、炎症指标升高，但热型不规则，也提示非感染性原因可能。
ECD是⼀种髓系祖细胞恶性肿瘤，⽬前尚未发现感染或环境因素导致的ECD。ECD的诊断需要结合典型的临床表现、影像学和病理学特征。实验室检查不具特异性，可有炎性指标CRP、ESR升高，血小板、纤维蛋白原升高，以及细胞因子（如IL-6、IL-8和TNF-α）升高，另外可有受累脏器功能不全、内分泌异常等。病理诊断是金标准，病变组织活检可⻅⼤⽚富含脂质的泡沫样组织细胞，ECD细胞表达CD68和CD163，S100部分患者可以阳性，但不表达CD1a或CD207；电镜无Birbeck颗粒。50％～70％的ECD患者病变组织存在着BRAF V600E突变，10％～20％患者存在着MAPK信号通路中其他的基因突变。本例患者在获得初步病理报告后，我们即考虑到ECD可能，保持与病理科、影像科、血液科医生沟通，利用微生物学检查后剩余的骨组织匀浆完成了BRAF V600E基因检测，避免了再次骨穿活检以获取用于分子基因检测的非脱钙骨组织。虽最终依靠病理获得确诊，但实际上是一个多学科合作的过程，也是我们团队在复杂疑难疾病诊治方面积累大量经验的体现。
并⾮所有ECD患者都需要治疗，通常仅有症状或有中枢受累或器官功能障碍证据的患者需要治疗。⽬前尚⽆适⽤于所有症状性ECD患者的治疗⽅案，亦⽆治愈ECD的已知⽅案。对于有BRAF V600E突变的患者，建议初始治疗采⽤ BRAF抑制剂（如维莫⾮尼)，但不确定靶向治疗是否会改变ECD的⾃然病程，国内近期才开始开展相关临床试验。未检测到突变的患者，建议初始治疗使用大剂量干扰素（600～900MIU，3次/周），⽽不是靶向治疗或全身性化疗。糖⽪质激素对于ECD可能有临床效果，但尚未证实具有⽣存获益。⼿术和放疗对ECD的作⽤有限，主要⽤于治疗局部和/或机械性并发症。随访时需监测髓系恶性肿瘤（见于~10%的确诊患者）。

参考文献：
1.Milne P, Bigley V, Bacon CM, et al. Hematopoietic origin of Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease in adults. Blood 2017; 130:167.
2.Haroche J, Cohen-Aubart F, Amoura Z. Erdheim-Chester disease. Blood. 2020 Apr 16;135(16):1311-1318. PMID: 32107533.
3.Goyal G, Young JR, Koster MJ, et al. The Mayo Clinic Histiocytosis Working Group Consensus Statement for the Diagnosis and Evaluation of Adult Patients With Histiocytic Neoplasms: Erdheim-Chester Disease, Langerhans Cell Histiocytosis, and Rosai-Dorfman Disease. Mayo Clin Proc. 2019 Oct;94(10):2054-2071. PMID: 31472931.

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