探案丨寻常的发热寻常的病，神奇的NGS下显原形！

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探案丨寻常的发热寻常的病，神奇的NGS下显原形！
作者：骆煜 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
女性，35岁，上海人，2022-07-25入中山医院感染病科。
主诉：发热1周
现病史
2022-07-18 至崇明岛农家乐旅居1天后，出现发热伴畏寒、寒战，Tmax 38℃，伴咳嗽，干咳为主，夜间因咳嗽不能平卧，稍有胸闷气急，伴头晕、恶心，无头痛、呕吐，无腹痛腹泻。自服莲花清瘟，症状改善不明显。07-20体温升高至38.8℃，伴咳少量黄白痰，自服头孢克肟无效。
2022-07-21 就诊我院，查WBC 9.46X10^9/L，N 74.2%，CRP 44.8mg/L，痰细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性；胸部CT：左下肺炎，予头孢唑肟+左氧氟沙星抗感染治疗3天，辅以泰诺林退热、化痰等治疗，发热高峰未下降，伴黄色粘痰，不易咳出，3-4口/天。
2022-07-24 出现高热，Tmax 40℃，升级为美罗培南+莫西沙星抗感染；07-25为明确发热、肺炎原因收入中山医院感染科。
既往史及个人史：10岁时有右眼球受伤史，曾行右眼“晶体摘除”术，目前右眼远视700度。否认高血压、糖尿病、肝炎、结核等病史。

二、入院检查（2022-07-25）
【体格检查 】
T 39.6℃，P 102次/分，R 20次/分，BP 95/66mmHg
查体：神志清，精神尚可，左下肺呼吸音低、双肺未及明显啰音，心率102次/分，律齐，未及杂音。腹平软，无压痛反跳痛。双下肢无水肿。
【实验室检查】
血常规：WBC 6.2X10^9/L，N 71.2%，Hb 122g/L，Plt 329X10^9/L；
炎症标志物：hsCRP 173.1mg/L，ESR 53mm/H，PCT 0.09ng/ml，铁蛋白 298ng/ml；
生化：ALT/AST 14/28U/L，Alb 38g/L，Na/K 136/3.8mmol/L，LDH 378U/L，CK/CK-MM 75/63U/L，SCr 65μmol/L；
血培养：阴性；
D-二聚体1.52mg/L；
T-SPOT.TB 抗原A/B  0/0；G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原阴性，EBV-DNA 6.54X10^3/ml，甲乙流抗原阴性；
细胞免疫：CD4/CD8 1.7，CD4 417cells/uL，CD8 243cells/uL；
血气分析：动脉血气（不吸氧）：pH值 7.48，PaO2 69mmHg，PaCO2 31mmHg。
【辅助检查】
心电图：窦性心动过速。
心超：未见异常。

三、临床分析
病史特点：青年女性，急性起病，主要表现为高热、咳嗽、咳痰，伴胸闷、气喘，血白细胞、中性粒细胞不高，CRP、ESR升高，PCT不高，胸部CT提示：左下肺炎症机会大，常规抗感染效果不佳，诊断和鉴别诊断考虑如下：
细菌感染：如肺炎链球菌，青壮年高发，多受凉或淋雨后急性起病，以高热、寒战、咳嗽、咳铁锈色痰、胸痛为特征，好发于冬春季；白细胞及中性粒细胞计数增高，典型的影像学呈大叶性肺炎表现。该患者急性起病，高热、咳嗽、咳少许黄痰，CT示左下肺炎症，感染早期白细胞及中性粒细胞可能不高，完善病原学相关检查。
非典型病原体：如支原体、衣原体、军团菌等，主要表现为发热、干咳，胸部影像学显示网状结节状阴影或斑片状实变，可累及多个肺叶，常伴有轻度的肺外现象。该患者曾有农家乐游玩史，具有接触鸟类或受污染水的风险，血白分不高，但使用左氧氟沙星数天效果不佳，需进一步完善病原学检查。
结核感染：肺结核常见的CT表现为小结节、斑片状或团块样、树芽征和空洞，多见于双肺上叶，近年来也有结核性大叶性肺炎的报道，中青年患者多见，起病急骤，高热、咳嗽、咳痰，而低热、盗汗等典型结核中毒症状少见，常规抗感染治疗效果不佳。该患者T-spot阴性，无基础疾病，结核可能性小，但仍应完善痰涂片找抗酸杆菌、GeneXpert检查。
其他：如淋巴瘤，该患者青年女性，高热起病，可表现为局灶性肺泡浸润，抗感染效果不佳，同时EBV病毒滴度阳性，需考虑淋巴瘤等血液系统疾病累及肺部，必要时进一步行肺活检以明确诊断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-07-25 予静滴左氧氟沙星0.5g qd，考虑鹦鹉热衣原体感染不除外，加用口服多西环素0.1g q12h抗感染。
2022-07-26 随访胸部CT：左下肺见团片密实影，较22-07-21进展，左侧少量胸水（见下图）。
2022-07-28 痰mNGS（07-26送检）：检出肺炎支原体核酸序列112条；外周血mNGS（07-26送检）：检出肺炎支原体核酸序列8条。

2022-07-28 体温高峰较前下降（37.6℃），复查血CRP 97.3mg/L，血沉53mm/H。根据mNGS检测结果，考虑有肺炎支原体引起的可能性大，继续予左氧氟沙星+多西环素治疗。
2022-07-30 患者出现全身皮疹，皮疹高出皮面，伴瘙痒，请皮肤科会诊，考虑药物过敏性皮疹，左氧氟沙星迟发性过敏反应可能，遂停用左氧，辅以抗过敏治疗。
2022-08-04 皮疹较前明显好转，体温平，胸闷气急较前好转，复查CRP 1.7mg/L，血沉12mm/H，复查胸部CT：左下肺炎症较前明显吸收。予出院，嘱感染病科门诊随访。

五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
社区获得性肺炎：肺炎支原体感染

诊断依据
患者青年女性，急性起病，主要表现为高热、咳嗽、咳痰，炎症标志物（CRP、ESR）升高，胸部CT提示左下肺大叶性肺炎，痰及血的宏基因组二代测序检查结果均检出肺炎支原体核酸序列，予以多西环素抗感染治疗后，症状、炎症标志物及影像学好转，故肺炎支原体引起的社区获得性肺炎诊断明确。


六、经验与体会
肺炎支原体感染全年均可发生，发病率往往在夏季升高，并在秋末或冬季达到高峰。肺炎支原体肺炎通常为轻度和社区获得性，典型的影像学表现为支气管壁增厚或小叶中心性结节、磨玻璃样改变，常多肺叶累及，少数可伴胸腔积液、淋巴结肿大。该患者以大叶性肺炎为表现，单侧受累，急性起病，出现高热、咳黄痰，易被误诊为普通细菌感染。近年来研究显示，成人中表现为大叶性肺炎的支原体肺炎不在少数（约占大叶性肺炎CAP的26%），尤其是年轻成人。
尽管使用分子诊断和其他微生物学检测方法进行广泛评估，仍仅有一半的CAP病例可以确定病原体。既往肺炎支原体的实验室诊断主要依靠血清学检测，即要求恢复期血清样本IgG滴度是急性期的4倍。由于需要在急性期和恢复期（约4周后）均进行血清学检测，这种方法通常不实用，且特异性低。所以，血清学检查仅在无法实施分子检测时用作替代，或作为分子检测的辅助检查。肺炎支原体无法通过革兰染色或传统技术培养被发现，故核酸检测对其诊断具有重要价值。核酸检测包括传统的DNA扩增试验（PCR）以及目前广泛使用的二代测序。mNGS技术对于病原体的检测具有快速、敏感、无偏倚等优势，本例采用mNGS技术检测痰标本，发现较多肺炎支原体核酸序列以明确病因。
对于肺炎支原体肺炎的患者，一线治疗选择包括大环内酯类（如阿奇霉素）、四环素类（如多西环素）和针对呼吸系统感染的氟喹诺酮类（如左氧氟沙星或莫西沙星），疗程1-2周。该患者通过mNGS技术快速、特异地鉴定出肺炎支原体，从而缩短诊断时间，减少不必要抗菌药物的使用（如美罗培南），及时启动靶向抗菌药物治疗。起病初期使用左氧氟沙星效果不佳，后期改用多西环素治疗病情好转，可能和起病初期病情快速进展有关，也可能与喹诺酮类不敏感有关。

参考文献：
[1] Jain S, Self WH, Wunderink RG, et al. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Adults. N Engl J Med 2015; 373:415.
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[3] Saraya T, Ohkuma K, Tsukahara Y, et al. Correlation between clinical features, high-resolution computed tomography findings, and a visual scoring system in patients with pneumonia due to Mycoplasma pneumoniae. Respir Investig 2018; 56:320.
[4] Takashi I, Yutaka Y, Tetsu K, et al. Re-evaluation of the etiology and clinical and radiological features of community-acquired lobar pneumonia in adults. J Infect Chemother. 2018 Jun; 24(6):463-469.

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