探案丨五月田家人倍忙，怎耐发热久难愈

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探案丨五月田家人倍忙，怎耐发热久难愈
作者：王萌冉 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
女性，71岁，上海人，2022-07-07入住中山医院感染病科。
主诉：发热伴乏力1月余。
现病史：  
2022年6月初 无诱因出现发热，Tmax 39℃，伴乏力、盗汗，偶有干咳嗽。
2022-06-08 外院查血常规：WBC 3.0X10^9/L，N 48.0%，PLT 87X10^9/L；胸部CT：左上肺小结节影；腹部超声：慢性血吸虫肝病。自服中成药无明显好转，体温波动于37.5-38.4℃。
2022-07-04 就诊我院门诊，查血常规：WBC 2.66X10^9/L，N 65.5%，PLT 74X10^9/L；CRP 31.7mg/L，ESR 45mm/H，PCT 0.24ng/mL；肝功能：ALT/AST 30/45 U/L；予以莫西沙星0.4g qd口服抗感染，辅以升白治疗。
2022-07-05 完善PET/CT：考虑为L1-L2椎体及其左旁软组织炎性病变可能。为明确发热原因收入我科。
既往史：2021-11-02 因主动脉弓动脉瘤于我院行胸主动脉覆膜支架隔绝术；高血压数十年，血压控制可；血吸虫肝病及肠病史数十年；否认结核病史。
  

二、入院检查（2022-07-07）
【体格检查】
T 38.1 ℃，P 93 次/分，R  22 次/分，BP 135/77mmHg
神清，皮肤巩膜无黄染；全身浅表淋巴结无肿大；双肺呼吸音清，未及干湿啰音；心率93次/分，律齐，各瓣膜区未及明显杂音；腹软，未及包块，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及；双下肢不肿。
【实验室检查】
血常规：WBC 2.29X10^9/L，N 53.3%，Hb 111g/L，PLT 61X10^9/L；
炎症标志物：hs-CRP 32.1mg/L，ESR 31mm/H，PCT 0.17ng/mL；
肝肾功能：ALT/AST 35/54 U/L，SCr 97 umol/L，Alb 37g/L；
D-二聚体：2.78mg/L；
T-SPOT.TB：A/B 2/1（阴性/阳性对照 0/418）；G试验、GM试验、血隐球菌荚膜抗原均阴性；
EBV-DNA/CMV-DNA：（-）；
自身抗体：ANA 1:100；ENA、ANCA、肿瘤标志物、甲功：均正常范围。
【辅助检查】
心电图：窦性心律，逆钟向转位；
心超：左房增大，主动脉瓣钙化，未见赘生物。

三、临床分析
患者老年女性，亚急性病程，发热伴乏力1月余，炎症标志物轻度升高，T-SPOT阴性，PET/CT见L1-L2椎体及其左旁软组织炎性病变，莫西沙星抗感染治疗后体温热峰稍有下降。该患者发热伴腰椎病灶的鉴别诊断如下：

腰椎结核：骨结核通常起病较为隐匿，最常累及部位为胸椎下段及腰椎上段，表现为受累椎间关节前部炎症，可形成冷脓肿，亦可由前韧带后方播散至邻近椎体以及连接处的椎间盘间隙。该患者老年女性，有发热伴盗汗，PET/CT见L1-L2椎体及其椎旁软组织病变，莫西沙星治疗后体温稍有好转，虽T-SPOT结果阴性，但仍需考虑腰椎结核可能，可进一步完善腰椎穿刺活检以及组织标本送TB Gene-Xpert检测以明确诊断。
植入物感染后继发感染：该患者既往因主动脉瘤行胸主动脉覆膜支架植入术史，本次出现发热伴腰椎病灶，需考虑是否存在植入物相关感染，病原体经血液播散至椎体引起局部病灶可能，但患者入院后查PCT不高，PET/CT上未见明显胸主动脉支架周围高代谢病灶，可进一步完善外周血培养以及mNGS检查明确。
布鲁菌病：通常表现为隐匿起病的发热、乏力伴盗汗，骨关节病是局灶性布鲁菌病最常见的形式，最长受累的部位为骶髂关节和脊柱关节，腰椎比胸椎或颈椎更常受累，也可以累及椎旁组织或腰大肌等。该患者有上述临床症状，炎症标志物升高，T-SPOT结果阴性，使用氟喹诺酮类药物治疗可有好转，故需考虑。可进一步完善布鲁菌病抗体+核酸检查以明确诊断。
非感染性疾病：患者为老年女性，有发热，但炎症标志物仅轻度升高，抗感染治疗效果不佳，故需考虑是否存在肿瘤性疾病或结缔组织疾病可能。但患者入院查各项肿瘤标志物均不高，自身抗体未见明显异常，故该可能较小，可通过腰椎穿刺活检明确诊断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-07-07 予以哌拉西林他唑巴坦4.5g ivgtt q8h经验性抗感染治疗；教授查房，仔细追问病史，患者居住于奉贤区农村，经常下田种地，田地附近有流浪狗以及附近农户养殖的山羊数只，否认生食、虫咬史。考虑脊柱感染、布鲁菌病不能除外，予送检布鲁菌病抗体+核酸、血mNGS。
2022-07-08 行CT引导下腰椎旁软组织穿刺活检，初步病理（07-09回报）：增生纤维组织间局灶区见增生小血管伴淋巴细胞、浆细胞浸润，似有个别类上皮细胞。

2022-07-10 椎旁软组织mNGS（07-08送检）：检出布鲁菌属核酸序列223条；外周血mNGS（07-07送检）：检出布鲁菌属核酸序列9条；予停用哌拉西林他唑巴坦，调整为左氧氟沙星0.5g qd+多西环素0.1g q12h抗感染治疗。

2022-07-11 外送布鲁杆菌抗体回报（07-07送检）：阳性1:400；布鲁杆菌核酸阴性。

2022-07-12 椎旁组织穿刺完整病理回报：炎症性病变；特殊染色阴性；考虑患者体温下降不明显，予以加用庆大霉素24万U ivgtt qd联合抗感染治疗。

2022-07-14 体温转平，乏力较前稍好转；随访炎症标志物：ESR 42mm/H，hs-CRP 24.2mg/L，PCT 0.12ng/mL，较入院稍好转。
2022-07-16 腰椎旁穿刺组织匀浆接种血真菌瓶回报（07-07送检）：布鲁菌属阳性。

2022-07-21 患者体温平，乏力盗汗较前改善；随访炎症标志物：ESR 49mm/H，hs-CRP 18.2mg/L，PCT 0.12ng/mL；予改多西环素+左氧氟沙星口服出院。
2022-07-31 电话随访患者目前体温平，无明显乏力、盗汗、腰痛等不适；继续该方案抗感染治疗，持续随访中。

用药前后体温变化情况

  

五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
布鲁菌病：布鲁菌性脊柱炎

诊断依据：
患者老年女性，亚急性病程，发热伴乏力1月余，起病前有可疑羊群接触史；炎症标志物轻度升高；PET/CT见L1-L2椎体及其左旁软组织炎性病变；椎旁软组织活检病理为炎症性病变；布鲁杆菌抗体阳性1:400；外周血及椎旁组织mNGS均检出布鲁菌属核酸序列；椎旁软组织匀浆接种血真菌瓶培养布鲁菌属阳性；多西环素+左氧氟沙星+庆大霉素联合抗布鲁杆菌治疗后体温迅速转平，乏力缓解，治疗有效；故可明确诊断。


六、经验与体会
布鲁菌病是一种动物源性感染疾病，人类通过摄入感染动物(牛、绵羊、山羊、骆驼、猪或其他动物)制品(如未经巴氏消毒的乳制品)或是直接接触其组织或体液而发生感染，少数也可由吸入感染气溶胶导致感染。流行地区包括地中海盆地、中东、中亚、中国、印度次大陆、撒哈拉以南非洲地区及墨西哥和中南美洲部分地区。全世界每年约报告50万例病例，估计有24亿人存在风险。可累及所有年龄段人群。由于国际旅游、贸易和移民的日益增长，布鲁菌病的患病率一直在上升。在我国，布鲁菌病属于法定乙类传染病，2022年6月报告发病数居乙类传染病第4位，约占乙类传染病总报告人数的3.45%。本例患者常年于田间种地，附近农户有饲养羊群，推测可能是由于皮肤或黏膜接触感染动物的体液如粪便或吸入感染的气溶胶所致。
布鲁菌由局部组织淋巴细胞摄取，经区域淋巴结进入循环，并在全身播散，对网状内皮系统有趋向性。潜伏期(从进入人体到出现临床表现)通常为2-4周；偶尔也可能长达数月。通常表现为隐匿起病的发热、不适、盗汗和关节痛。布鲁菌病可累及任何器官系统，骨关节病是局灶性布鲁菌病最常见的形式，约占70%，其中最常受累的部位是骶髂关节(80%)和脊柱关节(54%)，腰椎比胸椎和颈椎更常受累，亦可累及椎旁组织；其它可累及部位包括泌尿生殖系统（10%）、中枢神经系统（10%）、心血管系统（3%）以及肺部受累（2%）等。本例患者即为L1-L2椎体以及椎旁软组织受累的脊柱炎表现，PET/CT并未见其它部位受累。
布鲁菌病实验室检查结果可能包括转氨酶升高和血液学异常，如贫血、白细胞减少或白细胞增多伴淋巴细胞相对增多，以及血小板减少等。血液、体液(尿液、CSF、关节滑液和胸膜腔液)或组织(如骨髓或肝活检)培养发现布鲁菌或出现症状后采集的血清样本经标准试管凝集试验(standard tube agglutination test, SAT)测得布鲁菌总抗体滴度≥1:160可诊断布鲁菌病。本例患者入院查血发现肝功能异常及白细胞、血小板降低，但该患者既往存在血吸虫性肝硬化病史，故可能对于实验室检查结果存在影响，后续通过脊柱活检组织的培养以及mNGS检查明确布鲁菌的存在。此外，本例患者培养阳性结果为接种血真菌瓶9天后得到，常规需氧及厌氧瓶未报阳，因目前实验室常规对于血需氧及厌氧瓶培养7天，第5天左右报阴性结果，而真菌瓶通常培养至14天，因此本例在第9天报阳。今后临床对于不能排除布鲁菌病或怀疑特殊病原体感染如诺卡菌、隐球菌等，可加强与微生物室沟通，延长培养提高检出率。
布鲁菌病的治疗目标是控制疾病，并预防并发症、复发、后遗症和死亡。通常选择在酸性细胞内环境中有活性的抗生素，如多西环素和利福平联合治疗，因为单药治疗复发率高且延长治疗期。对于不伴脊柱炎、神经布鲁菌病或心内膜炎所致局部病变的布鲁菌病成人患者，首选方案是多西环素+氨基糖苷类，其疗效略好于多西环素+利福平组合。对于存在脊柱炎的成人和8岁以上儿童患者，推荐给予链霉素或庆大霉素+多西环素和利福平治疗至少12周，其他二三线治疗药物选择包括氟喹诺酮类和复方磺胺甲噁唑，但通常需要联合多西环素以及利福平。

参考文献
[1] Centers for Disease Control (CDC) Brucellosis Reference Guide 2017. https://www.cdc.gov/brucellosis/pdf/brucellosi-reference-guide.pdf (Accessed on May 23, 2019).
[2] Suárez-Esquivel M, Ruiz-Villalobos N, Jiménez-Rojas C, et al. Brucella neotomae Infection in Humans, Costa Rica. Emerg Infect Dis 2017; 23:997.
[3] Colmenero JD, Ruiz-Mesa JD, Plata A, et al. Clinical findings, therapeutic approach, and outcome of brucellar vertebral osteomyelitis[J]. Clin Infect Dis. 2008;46(3):426.

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