探案丨一滴入魂，你的脑洞够大吗？

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探案丨一滴入魂，你的脑洞够大吗？
作者：缪青 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
男，71岁，上海人，2022-06-01就诊感染病科专家门诊。
主诉：反复发热5月余。
现病史---起病
患者1994年确诊乙肝，2012年、2017年因“肝癌”行两次肝段切除术。2018年因“肝癌复发”行同种异体原位肝移植术。2021-10因“右肺鳞癌”行胸腔镜右下肺叶切除伴纵隔淋巴结清扫术 。
2022-01-21 出现发热，Tmax 39.6  ℃，伴畏寒，无寒战，咳嗽、咳痰不明显，查WBC 4.29*10^9/L，N 50.8%，PLT 268*10^9/L，HB 98g/L，CRP 92.9mg/L， PCT 0.31ng/ml，D-D 2.33mg/L，甲乙流抗原（-），胸部CT：右侧少量胸腔积液（部分包裹）；新增两肺炎症改变，考虑肺部感染，予厄他培南1g qd+莫西沙星0.4g qd抗感染治疗3天，仍有发热。
2022-01-24 收入肝肿瘤外科住院治疗；查G试验 108.4 pg/mL，隐球菌荚膜抗原、GM试验、CMV-DNA 均（-），T-SPOT A/B 0/6，痰细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，痰mNGS：EBV、白色念珠菌；予美罗培南1g q8h+莫西沙星0.4g qd抗感染，体温逐渐下降，2022-02-02复查WBC 12.09*10^9/L，N 65.2%，CRP 18.8mg/L， 复查胸部CT：双肺炎症较前稍有吸收；当日予莫西沙星带出院，2022-02-09停抗感染治疗；2022-03-07随访胸部CT：双肺炎症较2022-02-0部分又有所吸收。

现病史---第二次发热
2022-04-26 无诱因再次出现发热，伴畏寒，Tmax 38.2℃，2022-04-28 再次收入肝肿瘤外科。

2022-04-28 考虑机会病原体或耐药菌不除外，予美罗培南1g q8h+莫西沙星0.4g qd +卡泊芬净 50mg qd抗感染。
2022-05-05 体温平，停用莫西沙星及卡泊芬净，美罗培南单药治疗。

现病史---第三次发热
2022-05-11 住院期间体温波动，Tmax 38.1℃，复查胸部CT：双肺病灶较前吸收，右侧胸水及心包积液较前进展，抗感染方案调整为：美罗培南1g q12h+莫西沙星0.4g qd。

2022-05-17 体温平，随访炎症标志物基本正常，肾功能基本正常，抗感染方案：莫西沙星单药治疗。
2022-05-20 患者仍间断性发热，调整抗感染方案：利奈唑胺+氟康唑+复方SMZ。
2022-06-01 患者再次出现肌酐、炎症标志物升高（CRP 44.6mg/l，ESR 11mm/h，）肾功能不全，改美罗培南+伏立康唑抗感染。
2022-06-01 因反复发热、肺部阴影5月余，治疗效果不佳，至感染病科胡必杰教授专家门诊就诊。

既往史：1999年左拇指恶性黑色素瘤，综合治疗后已愈。2019年因“间质性肾炎”曾予以泼尼松治疗。
个人史：吸烟30年，日均2包，饮酒30年，已戒烟戒酒4年。青霉素过敏。

二、临床分析
病史特点：老年男性，肝移植状态，多次肿瘤及手术病史，符合免疫抑制宿主。主要表现为反复肺炎伴发热，咳嗽不明显；辅助检查提示外周血炎症标志物明显升高，G试验、GM试验、T-SPOT、痰GeneXpert及NGS均为阴性，影像学检查提示双肺反复炎性渗出，短期内可吸收。抗细菌、抗真菌效果不佳，病情发复，病灶吸收后再现，诊断和鉴别诊断需考虑以下疾病：
感染性病变：患者反复发热伴肺部炎症，辅助检查提示血炎症标志物升高、抗菌治疗后可部分吸收，首先考虑感染性病变。老年男性，免疫抑制患者，起病初期痰NGS见大量念珠菌、EBV，其它机会病原体如分枝杆菌、肺孢子菌、曲霉、罕见真菌、CMV、HSV等也需考虑，但患者TSPOT、GeneXpert及GM等试验均阴性，肺内病灶特点不十分支持NGS检出病原体，且短期内病灶有吸收，因此需行气管镜留取原位组织及BALF做进一步病原鉴定。
吸入性肺炎：患者胸部CT示双肺散在模糊渗出影，呈对称性，坠积部位较明显，且病程中病灶有吸收，易复发，吸入性肺炎不除外，该患者虽无长期卧床史，但仍需仔细询问特殊病史，如饮食呛咳史、晕厥、滴鼻剂等。
肿瘤性病变：患者既往有多种肿瘤病史，需警惕肿瘤易感和本次系肿瘤性病变的可能性，如淋巴瘤、肺粘液腺癌可表现为类肺炎样病灶。必要时可行病变肺组织活检病理学检查，以明确或排除诊断。

三、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-06-01 胡教授建议：完善气管镜TBLB，BALF送检微生物涂片+培养及mNGS，并行TBLB活检。
2022-06-04 行支气管镜，BALF细菌、真菌涂片及培养阴性，mNGS阴性，TBLB病理：（左下后）肺泡腔内见较多脂质空泡，吸入性肺炎可能大，未见肿瘤性病变，PAS、六胺银、抗酸染色（-）
2022-06-06 再次至胡教授专家门诊：考虑吸入性肺炎，脂质性肺炎可能大，仔细反复询问病史，患者否认脂质吸入史。建议复查胸部CT，如无特殊，可停用伏立康唑。

2022-06-07 体温恢复正常，无不适主诉，WBC 10.18*10^9/l，CRP 29.4mg/l，ESR 22mm/h，Scr 88umol/l，复查胸部CT：双肺病灶较前吸收，停用伏立康唑，美罗培南单药治疗2天后，停药出院。
2022-07-06 复查胸部CT：双肺炎症病灶较前相仿。
2022-07-13 胡必杰教授专家门诊复诊，经患者反复回忆及家人提醒，诉肺MT术后偶有呛咳，2022-01开始因鼻出血自行间断使用润滑液（见下图）滴鼻，多在睡前平卧于床上时使用，3月中上旬频次较多。10ml滴鼻液，约用4-5次，每次2-3ml。综合分析，诊断为：脂质性肺炎。嘱停止使用“医用润滑油滴鼻”，门诊随访。

四、最后诊断与诊断依据
最终诊断
两肺炎症：（1）脂质性肺炎，（2）合并感染可能
乙型病毒性肝炎 肝恶性肿瘤 肝移植术后状态
右下肺鳞癌切除术后
间质性肾炎
左拇指恶性黑色素瘤综合治疗后
诊断依据
患者老年男性，免疫抑制宿主，反复发热伴双肺病灶，病灶位置较为固定（后坠部位为主），短期内可部分吸收，外周血炎症标志物明显升高，多次病原学检查均为阴性，抗细菌、真菌治疗后效果不佳，病情反复，肺组织病理见肺泡腔内脂质空泡，反复追问病史，2021-12肺内无病灶，2022-1开始滴鼻后出现双肺后坠部位为主的病灶，两肺炎症明确系使用“润滑液滴鼻”后才开始出现。停用抗菌药物及滴鼻液后，病情稳定无复发，故脂质性肺炎诊断成立。


五、经验与体会
脂质性肺炎是误吸性肺炎的一种类型，外源性脂质性肺炎常因液状石蜡用做缓泻剂或滴鼻剂引起，高龄患者是发病的高危人群。常见症状为咳嗽、气促、胸痛、发热等。组织病理可见肺泡间隔增厚和水肿，含淋巴细胞和充满脂质的巨噬细胞。本例患者由于既往病情复杂，肝移植术后免疫抑制状态，发热伴肺炎时会优先考虑感染性疾病，用药方面积极覆盖进展迅速的病原体如肺孢子菌等，容易忽略其他原因导致的肺炎，该患者依靠病理结果得到重要提示，顺藤摸瓜，引导患者仔细回忆发病前后的诱因，最终查因成功，对抗菌药物合理使用及避免肺炎复发起到关键作用。
该患者病程半年，病情反复，首次入院期间经验性抗感染后病灶吸收，第二次入院后予更广谱抗菌药物，覆盖G+菌、G-菌、不典型病原体、真菌等，患者仍有反复发热，双肺炎性渗出吸收不明显，并且出现肾功能不全等药物副作用，在此情形下，需要果断进行有创操作活检，原位组织送检病原学检测，为临床诊疗提供更直接的依据。因此，在疑难复杂肺炎病例的诊治中，需要强调获取病原学、组织病理学证据的重要性，特别是涉及有创操作时，建议积极评估患者自身条件，权衡风险与获益，努力推动精准诊疗以及基于证据的靶向治疗模式。
该患者病程中共送检痰NGS一次及肺泡灌洗液NGS一次。前者检出大量白色念珠菌、EBV病毒，为后期治疗带来干扰；而后者的阴性结果又为医生停用不必要的抗菌药物提供信心和依据。结果差异较大引起临床决策变化是目前NGS临床应用现状的典型例子，我们团队近期推出的呼吸道NGS共识指出，肺泡灌洗液和痰液在不同病原体诊断中的优劣性有差异，综合来说，肺泡灌洗液对于避免口咽菌群的干扰及增加责任病原体的阳性率方面相对理想。目前随着NGS技术的广泛应用，临床解读的规范性要求愈发突出，需要我们各科医生结合自身案例及队列，进行总结与分享，从而持续改进此技术的临床应用。
中山医院感染病科自开设病房7年以来，脂质性肺炎遇到8例，甚至碰到过外源性脂质性肺炎合并脓肿分枝杆菌感染的罕见病例；另外肝移植相关发热伴肺部感染的患者也碰到数例，病原体以分枝杆菌、肺孢子菌及病毒等较为常见。对此类病情复杂的患者合并疑难肺病的案例积累了很多诊治经验，感触颇多，我们认为，多学科MDT，多技术并举，是优化此类患者临床诊疗的关键措施。

参考文献：
[1] Jeelani HM, Sheikh MM. Exogenous Lipoid Pneumonia Complicated by Mineral Oil Aspiration in a Patient With Chronic Constipation: A Case Report and Review. Cureus 2020 Jul 20;12(7).
[2] 中华医学会细菌感染与耐药防治分会.呼吸系统感染中宏基因组测序技术临床应用与结果解读专家共识.中华临床感染病杂志２０２２年４月第１５卷第２期

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学习了，谢谢老师的分享。