探案丨皮肤肌肉齐受累，危及生命是何因？

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探案丨皮肤肌肉齐受累，危及生命是何因？
作者：方婷婷 金文婷 马玉燕  
审阅：胡必杰 潘珏


一、病史简介
男性，38岁，江苏人，2022-01-11入中山医院感染病科。
主诉：左下肢红肿热痛1月半，发热1月。
现病史：
2021-11底 无诱因出现左大腿根部红肿、疼痛伴局部皮温升高，无皮肤破溃、脱屑，无发热，当地医院考虑“左下肢丹毒”，先后予以青霉素、头孢类抗感染，无好转。
2021-12-10 出现发热，Tmax 38.5℃，伴畏寒，无寒战，无咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿痛等。2021-12-24 当地医院查：WBC 2.80X10^9/L，N 56.6%，Hb 159g/L，PLT 154 X10^9/L，CRP 10.16mg/L; ALT/AST 74/188U/L，ALB 39.9g/L；下肢静脉彩超：左大腿肿胀明显，左下肢静脉血流通畅。给予左氧氟沙星抗感染治疗，症状无好转。
2021-12-30 就诊我院门诊：WBC 3.58X10^9/L，N 72%，Hb 155g/L，PLT 70X10^9/L， CRP 37mg/L，ESR 4mm/H，PCT 0.11ng/ml，ALT/AST 99/268U/L，LDH 1150U/L，ALB 31g/L，Cr 84μmol/L。建议住院诊治，患者要求回当地医院。12-31回当地医院行多次血培养阴性；左髋MR：左侧大腿根部、髋部、臀部及左侧盆底肌肉软组织弥漫肿胀，考虑炎症改变；胸部CT：右肺下叶小结节（未见影像）。心超未见异常。予哌拉西林/他唑巴坦抗感染，左下肢红肿热痛加重，逐渐蔓延至会阴部；发热加重，Tmax 39.5℃。为明确发热、下肢红肿原因2022-01-11收入我科。
病程中患者精神稍萎靡、胃纳欠佳，体重无明显下降。
既往史：
体健，否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认肝炎、结核及接触史。

二、入院检查(2022-01-11)
【体格检查】
T 38℃，P 100次/分，R 20次/分，BP 86/66mmHg
浅表淋巴结未及肿大，双肺未及干湿啰音，腹软，肾区叩痛阴性，脊椎压痛阴性；左大腿内侧、左会阴及阴囊处皮肤红肿，皮温稍高，皮肤无破溃，轻度触痛；阴囊肿胀明显；左侧胸壁较右侧稍饱满，质地稍硬，轻度压痛。

【实验室检查】
血常规：， WBC 3.62X10^9/L，N% 85%，Hb 137g/L，Plt 55 X 10^9/L；
炎症标志物：hs-CRP 103.6mg/L，ESR 2mm/H，PCT 0.85ng/ml；铁蛋白 >2000ng/mL；
生化：ALT/AST 129/423U/L，LDH 2001U/L，TB/CB 19.3/5.0μmol/L，Alb 27g/L，Cr 201μmol/L，e-GFR 35ml/min/1.73m2，UA 580μmol/L，Na/K/Cl/Ca 124/3.9/88/1.89mmol/L；
肌酶及心肌酶谱：CK/CK-MM 7824/7653U/L，cTnT 1.32ng/mL，pro-BNP 72.1pg/mL;
出凝血：PT 11.6s，APTT 33.9s，FIB 176 mg/dL，D-D 6.25mg/L；
血浆EBV-DNA 6.9 X10^4，单个核细胞EBV-DNA 6.2 X10^4；
T-SPOT.TB A/B 0/0，G试验、血隐球菌荚膜抗原、CMV-DNA：均阴性，
自身抗体均阴性，IgG 4.92g/L，IgM 2.31g/L， IgA/IgE/IgG4均正常，补体正常;
NSE 47.8ng/mL，余肿瘤标志物、甲功、免疫固定电泳均阴性；
细胞免疫：CD4/CD8 1.8，CD4 180cells/ul，CD8 97cells/ul。
细胞因子：TNF 13.3pg/mL，IL-2R >7500U/mL，IL-6 54.5pg/mL，IL-10 513pg/mL。
【辅助检查】
心电图：窦性心动过速。
心超：未见异常。

三、临床分析
病史特点：
患者青壮年男性，亚急性起病，病程1月余，主要表现为左下肢、会阴部、阴囊红肿热痛伴发热，WBC、血小板下降，凝血功能异常，CRP、PCT、铁蛋白等炎症标志物升高，肝酶、LDH、肌酶明显升高，并出现肾功能不全；常规抗细菌治疗无效，病情逐渐加重，外院MRI：左侧大腿根部、髋部、臀部及左侧盆底肌肉软组织弥漫肿胀，考虑炎症改变。诊断及鉴别诊断考虑如下：

1、皮肤软组织感染：
丹毒：丹毒是一种浅表性蜂窝织炎，通常由β-溶血性链球菌感染引起，其次为金黄色葡萄球菌。患者通常表现为急性发病的边界清楚的红斑样温热水肿性斑块。皮肤症状常伴有发热及淋巴结肿大。该患者起病时皮肤表现丹毒表现相似，同时存在发热表现，但患者外院髋部MRI显示左侧大腿根部、髋部、臀部及左侧盆底肌肉软组织弥漫肿胀，为深部软组织病变，且患者血象表现出三系下降、肌酶升高等与丹毒表现不符，另外，患者青年男性，无免疫抑制基础，否认皮肤损伤史，外院使用抗生素治疗效果不佳，不支持丹毒诊断。可行病灶组织活检送细菌培养及mNGS检测，以明确或排除本病诊断。
其他病原体：革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯杆菌，以及厌氧菌、结核与非结核分枝杆菌、诺卡菌等也可表现为皮肤软组织感染。有些感染毒性症状严重如肺炎克雷伯杆菌，不少病原菌感染可出现不同的化脓性表现，可累及全身多个器官。鉴别诊断有赖于微生物学和组织病理学检验结果。本例表现不典型，可行病灶组织活检送细菌、真菌、分枝杆菌培养及mNGS检测，以明确或排除诊断。
2、结节病性肌病：结节病是一种病因不明的多系统疾病，临床上通常表现为双侧肺门淋巴结肿大、肺部浸润、皮肤和/或眼部病变。累及肌肉骨骼病变及神经肌肉病变则称为结节病性肌病，不常见，多发生在青年，病理特征为非干酪样肉芽肿。患者青年男性，全身多处肌肉、骨、淋巴结等全身多脏器多部位受累，需考虑结节病性肌病，可行肌肉活检病理检测等明确。
3、淋巴瘤：淋巴瘤是发热待查中最难确诊的疾病之一。患者以下肢皮肤红肿热痛伴发热起病，全身多脏器受累伴深部淋巴结肿大，LDH明显升高，血小板下降，凝血功能异常，噬血综合征可能性大，需警惕进展较快的侵袭性淋巴瘤可能，诊断依赖于病灶部位的活检病理。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-01-11 PET/CT：1.全身多处肌肉（右侧翼外肌、颈项部、双上肢多处肌肉、双侧胸大肌、前锯肌右侧背阔肌、左侧竖脊肌即斜方肌、双侧腹肌、臀部即双下肢多处肌肉）肿胀、密度减低伴糖代谢异常增高，右侧股骨下端及胫骨上端糖代谢增高灶，均考虑为炎性病变可能，淋巴瘤累及不除外，请结合临床；2.双侧颈部、锁骨区、腋窝、盆壁及腹股沟淋巴结炎可能；全身皮下水肿；3.脾脏肿大；双侧睾丸鞘膜积液。

2022-01-11 行血培养及血mNGS，予哌拉西林钠/他唑巴坦钠3.375g q8h抗感染，辅以补充白蛋白、保肝护肾、碱化尿液、水化、利尿、升血小板、预防性抗凝、纠正电解质紊乱等对症治疗；
2022-01-12 行CT引导下胸大肌穿刺活检术，穿刺组织送检细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，Xpert MTB 阴性；

2022-01-13 胸大肌活检组织初步病理：(肌肉组织)显著退变坏死组织，其间见异型细胞，考虑恶性肿瘤。

2022-01-13 患者持续高热，Tmax 39.8℃，血压偏低，波动于85-90/46-50mmHg，全身水肿明显；铁蛋白>2000ng/mL， IL-2R >7500U/mL，三系下降伴低纤维蛋白血症，LDH、肌酶明显升高，肝肾功能不全，疾病进展迅速，多器官功能受损；考虑淋巴瘤进展累及全身肌肉、多器官，不除外噬血综合征可能；据血液科会诊意见，予以地塞米松15mg qd ivgtt抗炎；遵肾内科会诊行血液透析治疗1次。
2022-01-13 行骨髓涂片及活检；骨髓涂片：三系增生活跃，粒系各期均见及可见毒性颗粒，部分幼粒可见巨幼变；片中能见1.5%吞噬性组织细胞，吞噬血细胞现象易见。

2022-01-13 血mNGS（01-11采样）：检出大量EBV核酸序列；
2022-01-14 胸大肌活检组织mNGS（01-12采样）：检出大量EBV核酸序列；
2022-01-16 血培养（01-11送检）：阴性；

2022-01-14~2022-01-16：患者仍持续高热，考虑淋巴瘤伴嗜血综合征，疾病进展迅速，肿瘤负荷大，多器官功能受损加重，三系下降及凝血功能进一步恶化，DIC倾向，01-14予冰冻血浆、人纤维蛋白原改善出凝血功能，血及胸肌mNGS检出大量EBV，未检出其他病原体，多次血培养阴性，无细菌感染依据，于01-16停用哌拉西林钠/他唑巴坦钠。
2022-01-17 骨髓活检病理：三系细胞数目、形态与分布未见明显异常；未见明显噬血细胞现象
2022-01-17 骨髓mNGS：检出大量EBV核酸序列；

2022-01-18 左侧胸大肌穿刺活检病理（01-12采样）：考虑NK/T细胞淋巴瘤，鼻型；EBER（+）。

2022-01-17 确诊非霍奇金性淋巴瘤，转血液科。
2022-01-18 起行第一周期EPOCH方案化疗，同时予水化、碱化、镇吐、预防感染等对症治疗。
2022-01-25 随访血 WBC 0.03X10^9/L（白细胞太少，无法分类），Hb 55g/L，Plt 51 X 10^9/L；ALT/AST 118/280U/L，LDH 1651U/L，Alb 21g/L，Cr 161μmol/L，e-GFR 46ml/min/1.73m2， UA 236μmol/L; CK/CK-MM 3803/3751U/L， cTnT 3.59ng/mL，pro-BNP 3757pg/mL；PT 15s，APTT 50.7s，FIB 314mg/dL，D-D 23.95mg/L；床旁X片：两肺渗出；化疗后患者进入骨髓抑制期，粒细胞缺乏伴发热，全身散在瘀斑伴鼻出血，全身水肿伴阴囊肿胀加重，无法自行解便，请泌尿外科会诊导尿失败；并出现呼吸困难伴低氧血症，予BiPAP呼吸机维持；患者肿瘤进展迅速，肿瘤负荷大，多器官功能衰竭，家属放弃抢救，要求自动出院。

体温变化情况

五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
结外NK/T细胞淋巴瘤（IV期B组,IPS 3分）
噬血细胞综合征
诊断依据
患者青壮年男性，亚急性病程，主要表现为左下肢、会阴部、阴囊红肿热痛伴高热，炎症标志物明显升高，多脏器功能衰竭，并伴有噬血细胞综合征，影像学见全身多处肌肉软组织、骨关节、淋巴结多脏器受累，血及胸大肌组织检出大量EBV核酸序列，胸大肌活检病理符合结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，EBER（+），故诊断明确。


六、经验与体会
鼻型结外自然杀伤(natural killer, NK)/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type, ENKL)是一种以结外表现为主的罕见非霍奇金淋巴瘤亚型，大多数病例起源于NK细胞，但有极少数起源于细胞毒性T细胞；ENKL通常会引起血管损伤和组织破坏，并与EBV感染有较强相关性，几乎所有病例都含有游离的单克隆EBV DNA；绝大多数患者表现为局限性病变，可能累及的结外部位可为原发部位，或是原发肿瘤直接扩散所致，这些部位包括上呼吸道、Waldeyer氏环、胃肠道、皮肤、睾丸、肺部、眼部或软组织。淋巴结可能继发性受累，但偶尔可为原发部位。骨髓受累和B症状(即，发热、盗汗、体重减轻)分别见于约10%和35%的患者。全身性B症状或乳酸脱氢酶水平升高分别见于34%和46%患者。部分ENKL患者因为需要立即干预的医疗急症而就诊，例如噬血细胞综合征、感染或出血。重要的是，大约3%的ENKL伴有噬血细胞综合征，这是一种通常会致命的并发症，可能表现为高热、斑丘疹、存活不良、中枢神经系统症状、肝脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少、凝血病、肝功能异常或血清铁蛋白水平极高。
本例患者青年男性，亚急性起病，病程1月余，以下肢皮肤及阴囊红肿伴高热起病，起病后外院多次就诊，未能明确诊断，外院MRI提示全身多处肌肉软组织肿胀，炎症可能性大，对诊断具有一定的迷惑性，且患者皮肤病灶表现类似丹毒样皮肤病变，使得起病最初对肿瘤性疾病的警惕性不够。中山感染科已诊断多例以类似丹毒样皮肤表现起病的淋巴瘤患者，诊断此类淋巴瘤积累了不少成功经验。患者丹毒样皮肤病变伴高热，肝肾功能受损，三系下降，LDH、铁蛋白、细胞因子升高明显，根据既往经验，高度怀疑淋巴瘤，患者入住中山感染科后即安排PET/CT，快速全面明确病灶累及部位，并清楚显示病灶代谢活跃情况，据此选择胸肌病灶行穿刺活检，入院2天即明确淋巴瘤诊断，最终通过胸肌活检病理及骨髓活检病理诊断ENKL；同时送检血及活检组织mNGS，均检测出大量EBV，未见其他病原学依据，且血培养多次阴性，也加强了淋巴瘤诊断方向。PET/CT无论对于肿瘤性疾病还是感染性疾病，尤其是多脏器多部位受累的疾病，可以快速全面明确病灶累及部位，对于全面评估病情指导活检部位具有重要参考价值；而mNGS诊断手段快速且精准地排除感染性疾病，对快速确定诊断方向起到了至关重要的作用。根据流行病学调查显示晚期ENKL预后极差，5 年生存率约为25%，而伴有嗜血综合征患者3年总生存率约18.4%，5年总生存率约12.2%。该患者明确诊断前已出现噬血细胞综合征，肿瘤负荷大，多脏器受累，预后极差，因此虽已快速明确诊断并及时治疗，仍无法阻止病情迅速进展恶化。

参考文献
[1] Horwitz SM, Ansell SM, Ai WZ, et al. NCCN Guidelines Insights: T-Cell Lymphomas, Version 2.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018 Feb;16(2):123-135.
[2] Han L, Li L, Wu J, et al. Clinical features and treatment of natural killer/T cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome: comparison with other T cell lymphoma associated with hemophagocytic syndrome. Leuk Lymphoma 2014; 55:2048.
[3] Wang X, Zhang L, Liu X, et al. Efficacy and Safety of a Pegasparaginase-Based Chemotherapy Regimen vs an L-asparaginase-Based Chemotherapy Regimen for Newly Diagnosed Advanced Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jun 16.
[4] Yamaguchi M, Suzuki R, Oguchi M, et al. Treatments and outcomes of patients with extranodal natural killer/T-cell lymphoma diagnosed between 2000 and 2013: a cooperative study in Japan. J Clin Oncol. 2017;35(1):32–9..

lj149114

学习、、、、、、、、、、、、、、

jerkran

学习了，好吓人，这么快就挂了，就一个EBV感染                                                   

yunzhu0324

学习了。疾病进展太快了。

周建华

学习了。感谢老师珍贵的经验分享。