探案丨先天不足的瘘管，会是肺炎的元凶？

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探案丨先天不足的瘘管，会是肺炎的元凶？
作者：刘海霞 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
女性，53岁，江苏人，工人，2022-02-24入中山医院感染病科。
主诉：发热10天。
现病史
2022-02-14 患者无诱因出现发热, Tmax 37.3℃，伴气促，无咳嗽咳痰、咯血胸痛、黑曚水肿、尿急尿痛等。我院查WBC 13.38X10^9/L，N 11.7X10^9/L，Hb 102g/L，hs-CRP 61.6mg/L，PCT 0.11ng/mL，D-D 1.85mg/L，予以头孢呋辛1.5g bid静脉抗感染*3天，发热无好转，02-17完善血培养（-），心超未见明显赘生物，升级为美罗培南1g q8h+左氧氟沙星0.5g qd静脉抗感染*2天。
2022-02-19 体温高峰较前升高，Tmax 38.7℃，复查WBC 12.68X10^9/L，N 78.6%，hs-CRP 94.4mg/L，PCT 0.07ng/mL，血培养（-）调整为美罗培南1g q8h+万古霉素1g q12静脉抗感染。02-21行胸部CT：两肺散在炎症渗出，两侧少量胸腔积液；腹盆CT：胆囊结石。仍反复发热，为明确发热、肺部感染原因收入我科。
病程中，精神可，纳眠可，二便无殊，体重变化不明显。
既往史及个人史：先天性心脏病病史20年，未特殊诊治，2022-2-10我院心超提示动脉导管未闭；高血压20年，长期口服降压药，血压控制可。

二、入院检查(2022-02-24)
【体格检查】
T：38.3℃　P：100次/分  R：18次/分  BP：124/107mmHg
精神可，双肺散在干啰音，心律齐，胸骨左缘第二肋间可闻及连续性机械样杂音，腹平软无压痛，双下肢不肿，四肢脊柱无畸形，神经系统检查(－)。
【实验室检查 】
血常规：WBC 13.07×10^9/L，N 88.2%，HB 103g/L，L 14%；
血气分析(未吸氧)：PH 7.48，PaO2 93mmHg，PaCO2 37mmHg。
炎症标志物：hsCRP 93.8mg/L，ESR 72mm/H，PCT 0.17ng/ml；
生化：ALT/AST 8/20 U/L；Alb 33g/L；Cr 44μmol/L；
心肌标志物：cTnT:0.024ng/mL，BNP 3447.0pg/mL；
D二聚体：2.39 mg/L。
T-SPOT.TB A抗原/B 抗原: 0/0 (阴性/阳性对照 ：0/402)；
1-3-β-D葡聚糖、血隐球菌荚膜抗原：阴性；
肿瘤标志物：NSE 17.2ng/mL，SCC 12.5ng/mL，余均阴性；
【辅助检查】
心电图：1.反复发作短阵房性心动过速，时伴心室内差异传导，偶见窦性心搏 2.左心室肥大伴ST-T改变（RV5+SV1=52mm) 。
心超（经胸专家心超）：先心：1.动脉导管未闭（左向右分流） 2.肺动脉主干内多处赘生物形成（肺动脉主干左外侧壁于分流冲刷处见内膜面毛糙及多处团絮状赘生物附着，最大者约3×1cm，活动度大）。
肺动脉CTA：动脉导管未闭，肺动脉增宽，左房、左室增大，肺动脉主干赘生物形成；两肺散在炎症。

三、临床分析
病史特点：中年女性，有动脉导管未闭的先心病史；本次发热10天，Tmax 38.7℃，伴气促，查体双肺散在干啰音，胸骨左缘第二肋间可闻及连续性机械样杂音，WBC、CRP明显升高，血培养*2次阴性；胸部CT见两肺散在炎症渗出，普通心超未见明确赘生物，常规及广谱抗菌药物治疗后仍反复发热，效果不佳。入院完善专家心超及肺动脉CTA均见动脉导管未闭，肺动脉主干内多处赘生物形成。综合临床表现及检查结果，临床诊断考虑为感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）。本例患者鉴别诊断需注意：
感染性心内膜炎：患者有先天性心脏病基础，出现不明原因发热首先应警惕是否发生IE。该患者发热10天，病程呈亚急性，白细胞、CRP、ESR等炎症标志物明显升高，经验性抗感染效果不佳，考虑与赘生物大（3cm）、伴多发栓塞有关；但患者入院前2次血培养均为阴性，可能与抽取血培养时已使用抗菌药物、可能为HACEK族病原体有关；入院后可复查血培养、完善血mNGS进一步寻找病原体；入院前心超未见明显赘生物，不支持诊断；心超存在一定主观性，与心超医生的经验水平明显相关，入院后行专家心超见肺动脉干多处赘生物，考虑诊断明确。
社区获得性肺炎：患者发热伴气促，炎症志物明显升高，胸部CT示两肺散在炎症渗出，考虑社区获得性肺炎。鉴于患者存在先心病基础，入院心超及肺动脉CTA提示肺动脉主干内赘生物形成，需警惕肺动脉干菌栓脱落经肺循环播散所致肺部感染。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-02-24 入院后行血培养、血mNGS，完善痰细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性；予以哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h ivgtt+阿米卡星0.6g qd ivgtt经验性抗感染，辅以控制心室率、抗心律失常等治疗。
2022-02-27 血mNGS回报：检出咽峡炎链球菌核酸序列7655条（02-24采样）；

2022-02-27 体温高峰较前下降，Tmax 37.5℃，血培养回报阴性（2-24采样）；复查WBC 8.2X10^9/L，hs-CRP 48.5mg/L，ESR 79mm/H，PCT 0.1ng/ml，D-D 1.08mg/L，；心外科会诊：体温高峰下降，抗感染有效，继续目前抗感染治疗，体温平2周后限期行手术治疗。
2022-03-04 体温再次升高，Tmax 39.5℃，查WBC 17.77X10^9/L，hs-CRP 162mg/L，PCT 0.17ng/mL，较前明显升高；予复查血培养、血mNGS；心电图：室上速。复查心超及肺动脉CTA示肺动脉主干多处赘生物较前相仿（最大者约3×1cm），两肺炎性渗出病灶，左上肺病变部分吸收，右肺病变进展，菌栓播散所致不除外；调整抗感染方案为：美罗培南1g q8h ivgtt+阿米卡星0.6g qd ivgtt。03-07血mNGS回报检出咽峡炎链球菌核酸序列3378条（03-05采样），03-09血培养回报（03-05采样）阴性；考虑赘生物较大，内科抗感染效果不佳，再次联系心外科会诊，建议手术治疗。

2022-03-09 转心外科， 调整抗感染方案为美罗培南1g q8h+达托霉素500mg qd ivgtt，2022-03-11行动脉导管未闭结扎术+肺动脉取栓术+二尖瓣成形术，见肺动脉干多发赘生物、二尖瓣细小赘生物样组织，予完整去除肺动脉主干2*1*1厘米赘生物、及切除二尖瓣细小赘生物样组织。
2022-03-15 降级为哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h ivgtt+达托霉素500mg qd  ivgtt；
2022-03-22 体温平，转当地医院继续抗感染治疗。

出院后随访
当地医院继续哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h ivgtt+达托霉素500mg qd ivgtt抗感染。体温平，气促缓解，无不适。
2022-04-08 随访血常规、炎症标志物正常，胸部CT：病灶基本吸收，术后抗感染满4周（03-11~04-08），停抗感染药物。

2022-06-09 我院门诊随访心电图：窦性心律，偶发房早；心超：1.动脉导管未闭修补术后未见残余分流 2.肺动脉内赘生物清除术后未见异常 3.二尖瓣成形术后未见异常。

五、治疗后反应

炎症标志物变化

六、最后诊断与诊断依据
最终诊断
感染性心内膜炎（累及肺动脉干、二尖瓣）：咽峡炎链球菌
肺部感染，IE菌栓播散所致可能大
动脉导管未闭
高血压
诊断依据
患者中年女性，因“发热10天”入院，有先天性心脏病病史；亚急性病程，双肺散在干啰音，胸骨左缘第二肋间可闻及连续性机械样杂音；外周血白细胞、中性粒细胞、CRP明显升高；多次外周血mNGS检出咽峡炎链球菌；心超及肺动脉CTA示动脉导管未闭（左向右分流），肺动脉主干内多处赘生物形成 。胸部CT：两肺散在炎症渗出。经抗菌治疗联合外科动脉导管未闭结扎术+肺动脉取栓术+二尖瓣成形术手术治疗有效，故诊断明确。


六、经验与体会
引起感染性心内膜炎的易患因素包括：先天性心脏病、风湿性心脏病、二尖瓣脱垂、退行性瓣膜钙化、人工瓣膜、心脏起搏器、静脉药瘾等。其中先天性心脏病（congenital heart disease， CHD）患者发生感染性心内膜炎的概率比普通人群要高出15~40倍，因此临床上对于存在先心病或其他易患因素的患者，出现不明原因发热时，需重点排查IE。IE感染的常见病原菌包括：链球菌、葡萄球菌、肠球菌，占85%以上。本例患者的致病菌咽峡炎链球菌，属于咽峡炎链球菌群，也被称为米勒链球菌群，是草绿色链球菌的一个亚群。
该患者病程初期普通经胸心超未见明显赘生物，可能与处于疾病早期、心超医生经验不足有关，提醒我们对于临床有结构性心脏病史、高度疑诊患者，心超阴性时不要轻易排除IE，需及时复查心超、请经验丰富的心超专家复查、必要时行经食道心超进一步仔细排查。
该例患者为诊断明确的IE，但多次血培养均为阴性，可能与病程初期血培养抽取时间在抗生素使用后有关。临床中血培养阴性IE时有发生，发生率高达2.5%~31%，极大的影响了疾病的早期诊断及预后，抗生素的广泛使用一定程度降低了血培养阳性率。希望广大医务工作者能够引起足够的重视，对于高风险人群出现不明原因发热时应在抗生素应用前至少间隔1小时完善2套血培养（一套为单侧同时行血需氧+血厌氧培养）。另外，随着近几年来分子诊断学技术的革新，宏基因二代测序（mNGS）可以快速全面精准无偏倚检出病原体，可检出血培养阴性的HACEK族菌，且在应用抗感染药物后仍可检出病原体核酸片段，极大地提高了病原体的诊断率。本例患者多次血mNGS检出咽峡炎链球菌核酸序列，符合IE的常见病原体，且多次检测一致，故考虑为本患者的致病病原体，对该患者IE明确诊断意义重大。临床需重视mNGS在此类已应用抗生素、危重症及非典型病原体感染患者中的应用及诊断价值，
本例通过外周血mNGS判断病原体为咽峡炎链球菌，根据指南推荐，前期予青霉素类联合阿米卡星、美罗培南联合阿米卡星的抗感染方案。转入心外科后外科考虑患者血培养阴性，无药敏依据，前期抗感染效果不佳，耐药菌感染不除外，对依据mNGS检测结果判断病原体信心不足，予美罗培南联合达托霉素、哌拉西林他唑巴坦联合达托霉素的抗感染方案，提示临床上对新技术推广及结果解读的普及任重而道远。
感染性心内膜炎的手术指征包括充血性心力衰竭、感染不能控制、预防血栓事件包括主动脉瓣或二尖瓣赘生物(≥10mm)，并经适当抗生素治疗仍发生1次或多次栓塞事件；主动脉瓣或二尖瓣赘生物(>10mm)，并有其他证据提示会出现并发症(心力衰竭、持续感染、脓肿)及孤立的极大赘生物(≥15mm)，本例患者肺动脉主干赘生物较大，抗感染同时出现肺部病灶进展，存在手术指征，在积极抗感染治疗基础上，通过内科积极抗感染联合外科手术治疗，最终获得明显治疗效果。
需注意，超过一半的右心IE患者病程中可发现脓毒性肺栓子，出现与肺部感染相似的肺部症状，因此，对于存在IE相关危险因素的患者，无论有无呼吸系统症状及胸部影像学浸润病灶，对发热患者均应怀疑IE。


参考文献：

[1] Chahoud J, Sharif Yakan A, Saad H，et al. Right-Sided Infective Endocarditis and Pulmonary Infiltrates: An Update. Cardiol Rev 2016; 24:230.
[2] Kuijpers JM，Koolbergen DＲ，Groenink M，et al． Incidence， risk factors，and predictors of infective endocarditis in adult congenital heart disease: focus on the use of prosthetic material． Eur Heart J，2017，38: 1048-1053．

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