探案丨化疗患者的热病，一针穿出个黎明

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探案丨化疗患者的热病，一针穿出个黎明
作者：钱奕亦 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏



一、病史简介

患者男性，46岁，江苏人，2021-12-06入住中山医院感染病科。

主诉：发热伴头痛10天。

现病史：

2021-06 确诊套细胞淋巴瘤(Ann Arbor分期IV期B组，MIPI评分1分)，化疗5周期，方案：苯达莫司汀165mg d1-d2+汉利康600mg d1+奥布替尼150mg qd。

2021-11-26 受凉后出现鼻塞，自觉发热，未测体温；伴前额部针刺样头痛，无咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿急、皮疹关节痛等，自服退热药，头痛反复。

2021-11-28 第6次化疗前随访，血常规：WBC 2.15X10^9/L，N# 0.4X10^9/L，CRP 5.1mg/L，PCT 0.09ng/mL，予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白。当晚再次发热伴鼻塞，Tmax 38.2℃，血培养（-），予莫西沙星、头孢唑肟抗感染后体温降至37.8℃，自觉症状好转，复查WBC正常，完成化疗后出院。

2021-12-03 仍有发热Tmax 38.5℃，伴头痛，程度剧烈，影响睡眠，当地医院行头颅CT未见异常。予头孢曲松、左氧氟沙星抗感染，无好转。

2021-12-05 遂至我院门诊查WBC 17.47X10^9/L；N 92.2%；CRP 81.5mg/L；头胸腹盆腔CT：两肺下叶少许慢性炎症；腹腔和腹膜后多发小淋巴结；肝脏慢性改变，脾稍大。予美罗培南抗感染，发热、头痛无改善。12-06为寻找发热头痛原因收入我科。



二、入院检查(2021-12-06)

【体格检查】

T 38.8℃，P 84次/分，R 20次/分，BP 133/76mmHg

神志清晰，精神欠佳。瞳孔等大等圆、对光反射灵敏。双肺听诊呼吸音清，未及干湿啰音。心瓣膜区未见杂音。腹软无压痛，脑膜刺激征（+），颏胸距3指。

【辅助检查】

血常规：WBC 10.45X10^9/L，N 86.3%，L 2.8%；

炎症标志物：CRP 91.8mg/L，ESR 30mm/h，PCT 0.16ng/ml；

生化：ALT/AST  16/18U/L，Alb 40g/L，肌酐 55μmol/L；

T-SPOT.TB：0/0（阴性/阳性对照：0/75），G试验、CMV-DNA、EBV-DNA均阴性；

细胞免疫检查：CD4+/ CD8+ 0.5；CD4+ T淋巴细胞绝对计数 80cells/uL；

自身抗体及肿瘤标志物：均阴性。



三、临床分析

病史特点：中年男性，淋巴瘤化疗患者，急性病程，发热伴头痛10天，病程中出现一过性粒细胞缺乏，炎症标志物升高，头胸腹盆CT未见明显异常，T-SPOT.TB 、G试验阴性。经验性抗细菌效果不佳。综合目前资料，考虑诊断如下：

1、中枢神经系统感染：患者以发热伴头痛为主要症状，查体脑膜刺激征阳性。胸腹盆CT未见明显病灶，血培养阴性，需警惕中枢神经系统感染。常见病原体考虑如下：

病毒：病毒性脑膜脑炎起病急，脑脊液压力轻度升高，白细胞轻度升高，生化可基本正常。患者发热伴头痛10天，抗细菌无效，需考虑病脑可能，入院后完善头MRI、腰穿、脑脊液常规+生化、病毒抗体+DNA、mNGS明确。

细菌：化脓性脑膜炎，急性起病，毒性症状明显，外周血WBC及炎症标志物升高显著，脑脊液可见多核细胞为主的白细胞增多伴高蛋白、低葡萄糖。患者一般情况尚可，无寒战等毒性症状，头孢曲松、左氧氟沙星、美罗培南抗细菌效果不佳，不符合典型的化脑，入院后完善腰穿、脑脊液常规+生化、脑脊液细菌涂片及培养、mNGS进一步寻找病原体。

隐球菌：隐球菌性脑膜脑炎多见亚急性或慢性起病，可伴鸟类或鸽粪接触史，头痛剧烈，颅压升高明显，外周血WBC和炎症标志物升高不明显。该患者为肿瘤免疫抑制状态，急性起病，伴剧烈头痛，抗细菌无效， 应警惕隐脑可能，入院后可行血隐球菌荚膜抗原、腰穿、脑脊液墨汁染色、隐球菌荚膜抗原、真菌培养等进一步明确。

结核：结核性脑膜炎，多为慢性起病，则以单核细胞为主的白细胞增多和脑脊液蛋白明显升高为特点，颅压升高明显，该患者为免疫低下状态，需警惕结核感染，但患者起病急，T-SPOT.TB阴性，胸部CT未见结核病灶，为不支持点，入院后可完善腰穿脑脊液行常规、生化、ADA、Xpert、涂片找抗酸杆菌、分枝杆菌培养等进一步鉴别。

2、淋巴瘤中枢神经系统侵犯：基础为套细胞淋巴瘤，目前化疗中。出现头痛症状需要考虑淋巴瘤CNS侵犯可能。但患者化疗效果可，套细胞淋巴瘤CNS侵犯较少见，此次起病急，该诊断可能性小，行腰穿完善脑脊液脱落细胞学及头颅增强MRI以排除。



四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2021-12-06 完善血培养、血mNGS，行头颅MRI平扫：脑内散在亚急性梗塞灶可能大；

2021-12-07 行腰椎穿刺，颅压>350mmH2O，脑脊液常规+生化：WBC 196个/mm3，多核细胞49%，单核细胞50%；蛋白 0.66g/L，葡萄糖 2.1mmol/L，ADA：3.0 U/L；找隐球菌（墨汁染色）阳性；脑脊液隐球菌荚膜抗原试验：阳性，1:40；脱落细胞学阴性。脑脊液行细菌、真菌、分枝杆菌培养及mNGS，并将1ml脑脊液注入血培养真菌瓶行液体增菌。

2021-12-07 血隐球菌荚膜抗原试验：阳性，1:160；考虑隐球菌脑膜脑炎；予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物 200mg qd ivgtt（50mg D1/100mg D2/150mg qd D3-D9）+氟胞嘧啶1.5g qid po诱导治疗，辅以甘露醇降颅压、心电监护以及补钾治疗。

2021-12-07 血mNGS 回报（12-06送检）：阴性。

2021-12-10 脑脊液mNGS（12-07送检）：检出新型隐球菌，种严格序列数23条；脑脊液1ml注入血培养真菌瓶（12-07送检）：阳性，菌种鉴定为新型隐球菌。

2021-12-11 血培养回报（12-06送检）：阴性；

2021-12-12 脑脊液真菌划线培养：新型隐球菌（野生型）。

2021-12-14 患者体温平，头痛逐渐减轻，复查腰穿，颅压170mmH2O，脑脊液生化+常规：WBC 35个/mm3，蛋白 0.72g/L，葡萄糖 3.1mmol/L，脑脊液找隐球菌（墨汁染色）阳性；脑脊液隐球菌荚膜抗原试验：阳性，1:10；血隐球菌荚膜抗原试验：阳性，1:80；脑脊液真菌培养阴性（12-29报阴）。甘露醇逐渐减量（12-07~12-09 250ml q8h→12-10起 125ml q8h）。

2021-12-18 复查头MR增强：脑内、脑干、脊髓多发病灶，考虑感染（左侧丘脑、右侧基底节区、双侧大脑皮层下、侧脑室周围及双侧小脑见多发点片异常信号灶，T1WI呈低信号、T2WI及FLAIR呈稍高信号，增强后大部分病灶不均匀强化，延髓、脊髓内亦可见强化灶）。

2021-12-22 复查腰穿，颅压120mmH2O，脑脊液常规+生化：WBC 28个/mm3，蛋白 0.66g/L，葡萄糖 3.0mmol/L，找隐球菌（墨汁染色）阳性；脑脊液隐球菌荚膜抗原：阳性，1:5。血隐球菌荚膜抗原：阳性，1:10，停甘露醇。

2021-12-25 抗感染降级为：氟康唑800mg qd ivgtt+氟胞嘧啶1.5g qid po，体温平，无头痛。

2021-12-30 出院，继续氟康唑800mg qd+氟胞嘧啶1.0g qid（因白细胞计数偏低调整剂量）口服。

2022-01-14 查氟康唑谷浓度：30.4mg/L，继续氟康唑800mg qd++氟胞嘧啶1.0g qid口服；

2022-03-11 随访头颅MR增强：部分病灶缩小，强化消失；复查腰穿：颅压210mmH2O，脑脊液常规+生化：WBC 2个/mm3，蛋白 0.52g/L，葡萄糖 3.7mmol/L，涂片找隐球菌（墨汁染色）阴性；脑脊液隐球菌荚膜抗原阴性；血隐球菌荚膜抗原阴性；氟康唑谷浓度：37.4mg/L，因疫情原因未及时门诊随访调整剂量。

2022-04-10 当地医院调整为：氟康唑700mg qd+氟胞嘧啶1.0g qid，2022-5-26 查氟康唑药物谷浓度：25mg/L。

目前治疗已满6月，规律随访中，监测脑脊液及头颅影像学较前改善。



体温变化及用药

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

隐球菌脑膜脑炎

套细胞淋巴瘤

诊断依据：

中年男性，淋巴瘤化疗中，发热伴头痛10天，查体脑膜刺激征阳性；炎症标志物升高，经验性抗细菌无效；头增强MRI见脑内、脑干、脊髓多发病灶；血隐球菌荚膜抗原阳性1:160，腰穿脑脊液压力明显升高，脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性1:40，涂片找隐球菌阳性，培养见新型隐球菌生长，mNGS检出新型隐球菌核酸序列，予两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物 、氟康唑及氟胞嘧啶抗真菌治疗后体温平，头痛缓解，随访脑脊液相关指标持续好转，隐球菌荚膜抗原滴度下降至转阴，真菌培养转阴；故隐球菌性脑膜脑炎诊断成立。

既往套细胞淋巴瘤，诊断明确。



六、经验与体会

免疫低下患者的感染，尤其是粒细胞缺乏伴发热，在肿瘤科、血液科及移植科甚为常见。主要感染部位为肺、血流等。此外需关注深部感染（如中枢神经系统等）和特殊病原体（如隐球菌、非结核分枝杆菌等）。本例患者主诉发热伴头痛，实际上已提示感染部位，果断行腰穿，完善脑脊液隐球菌荚膜抗原、涂片找隐球菌、真菌培养、mNGS等一系列病原学检查，入院24小时内迅速明确病因并启动精准有效治疗，对改善患者预后意义重大，因为隐球菌脑膜脑炎若不及时治疗，预后极差，致残致死率高。中山医院感染病科开科7年来诊治隐球菌感染500余例，其中成功救治隐球菌脑膜脑炎20余例，在其病原学诊断及治疗方案积累了丰富的经验。

目前认为，隐球菌性脑膜炎的抗菌治疗应包括诱导期（两性霉素B，建议联用氟胞嘧啶，疗程至少2周）、巩固期（大剂量氟康唑，8周）和维持期（氟康唑，1年）。但应个体化，若伴严重神经系统并发症、有脑实质受累、基础情况差，应适当延长疗程。本例患者是肿瘤化疗人群，有脑实质受累，且随访头颅增强MR提示颅内病灶尚未完全吸收，目前抗真菌总疗程已达6月，仍在积极治疗和密切随访中。

两性霉素B（AmB）包括AmB去氧胆酸盐和AmB脂质制剂，后者包括AmB脂质复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC），AmB胆固醇硫酸酯复合物（即AmB胶质分散体，amphotericin B colloidal dispersion, ABCD）和AmB脂质体（liposomal amphotericin B,L-AmB）。相比AmB去氧胆酸盐，脂质制剂肾毒性低，可用于AmB无法耐受的患者。尽管在肾脏不良反应上确实较低，但目前证据的数量尚不能体现出脂质制剂在隐球菌治疗上优于传统AmB。ABLC在肺部的浓度高，推荐剂量5mg/kg/d；L-AMB在肝脾的浓度高，肾脏和肺部的浓度低，推荐剂量3-6mg/kg/d；ABCD推荐剂量3-4mg/kg/d，但应关注输液相关不良反应。本例患者采用ABCD 200mg qd，出于安全考虑，仍然采用了阶梯加量的方法，治疗过程顺利，未出现严重的不良反应，且效果好。

作为三唑类药物，相比伏立康唑，氟康唑因其良好的药代动力学特性，一般不常规推荐进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。然而对于特殊人群，如儿科或正在进行肾脏替代治疗的患者，TDM指导下的药物剂量调整有助于优化治疗。氟康唑作为浓度依赖性药物，以AUC0-24/MIC达到50~100为宜，谷浓度10-15mg/L，颅内感染者谷浓度建议＞15mg/L。本例患者为免疫抑制人群，CD4低，影像学见病灶范围广泛，病情严重，故序贯治疗选择大剂量氟康唑联合氟胞嘧啶以求快速控制病情、缓解症状，中山医院开展药物浓度为精准个体化治疗、安全治疗保驾护航。该患者虽监测氟康唑谷浓度在25-30mg/L偏高，因疫情等原因未及时随访调整剂量，但密切监测未见肝功能损伤、脱发等不良反应，故继续予大剂量氟康唑口服，以期尽早治愈隐球菌脑膜脑炎、启动自体干细胞移植等抗肿瘤治疗。



参考文献

[1] Gómez-López A. Antifungal therapeutic drug monitoring: focus on drugs without a clear recommendation. Clin Microbiol Infect. 2020 Nov;26(11):1481-1487. doi: 10.1016/j.cmi.2020.05.037. Epub 2020 Jun 11. PMID: 32535150.

[2] Hamill RJ. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity. Drugs. 2013 Jun;73(9):919-34. doi: 10.1007/s40265-013-0069-4. PMID: 23729001.

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