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探案丨一条鱼带来的灾难
作者：王青青 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
男性，46岁，浙江人，2021-06-12入院。
主诉：鱼刺伤右上肢肿胀伴发热3天
现病史：
2021-06-09 患者至河边钓鱼，徒手抓鱼时右手指被鱼刺伤，未见明显伤口，未予处理。
2021-06-10 受伤处肿胀明显，麻木，右上肢肿胀进行性加重，范围逐渐扩大至右前臂；并出现发热，Tmax 39℃，呕吐胃内容物一次。
06-11 当地医院就诊，查右上肢CTA示：右上臂，前臂软组织肿胀，前臂为著，伴软组织缺损，积气，右侧尺动脉闭塞，右侧骨前动脉近端可疑闭塞。当地医院行右上臂切开减压术，联合创面封闭式负压引流术（VSD），同时予以万古霉素抗感染（具体剂量不详）。术中麻醉诱导后患者血压下降，予以大剂量去甲肾上腺素维持，且患肢肿胀情况无好转，并出现皮肤水疱。06-12 至我院急诊，查WBC 4.91X10^9/L，N 91.5%， HB 103g/l， PLT 5X10^9/L，CRP >90mg/L，PCT 28.69ng/ml。予以美罗培南+万古霉素治疗，病情无好转。06-12 我院感染病科会诊，行伤口引流液培养，送检血二代基因测序（mNGS），予以调整抗生素为头孢吡肟2g q8h+多西环素0.1g q12h（首剂0.2g）+万古霉素1g q12h抗感染治疗。因病情危重，06-12 收入我院重症监护室。
既往史：乙肝病史30余年，合并肝硬化，长期口服恩替卡韦。否认结核病史。
手术史外伤史：2020-10因车祸行左下肢骨折内固定术。
二、入院检查（2021-06-12）
【体格检查】
T：38.3 ℃ P：94次/分 R：13 次/分 BP：124 / 73mmHg
神清，精神可，两肺未及明显啰音；心律齐，各瓣膜区未及杂音；两肺未及明显啰音；腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。右上肢明显肿胀，前臂长段切开，VSD吸引中，右手感觉麻木，手指无自主活动，肌力0级。
【实验室检查】
血常规：WBC 4.72X10^9/L，N 86.4%，HB 95g/L，PLT 11X10^9/L，
炎症标志物：hs-CRP 223.0mg/L，PCT 20.62ng/ml；
生化：TB 63.8umol/l，CB 31.5umol/l， ALT/AST 35/41U/L，ALB 23g/L；sCr 62μmol/L，UA 229μmol/L；Na 135mmol/l，K 3.8mmol/L，Cl 109mmol/l；CK 467U/L，CK-MM 453U/L；
D-dimer：1.7mg/L；凝血酶原时间：12.9s；
心脏标志物：NT-pro-BNP 1694pg/ml，cTnT 0.012ng/ml；
细胞免疫：CD4 142cells/ul；CD8 58cells/ul；CD4/CD8 2.4；
自身抗体：均阴性；
血培养：5瓶均阴性；
【辅助检查】
心电图：正常。
上肢动脉CTA：右侧尺动脉上段充盈欠佳，管腔轻度狭窄；右前臂软组织肿胀伴积气，右侧肘部及前臂掌侧皮肤及软组织部分缺如。
腹部B超：肝硬化；脾肿大
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，有肝硬化基础，因鱼刺伤后出现右上肢红肿热痛，伴发热3天入院。起病急，病情进展迅速，并出现感染性休克。血白细胞无明显升高，降钙素原及C反应蛋白明显升高。右上肢CTA示软组织肿胀积气，累及筋膜层及肌肉组织。肱动脉闭塞。外院清创，万古霉素+美罗培南抗感染，仍发热，病灶持续扩大。结合临床表现及实验室检查结果，考虑皮肤软组织感染-坏死性软组织感染，可能存在以下病原体感染：
弧菌属感染：可感染皮肤，筋膜，肌肉组织，其中创伤弧菌多见，此类菌出现在沿海水域；感染常发生于合并有肝硬化的患者，发病前曾有海水或贝类接触史。感染后病情进展迅速，可出现血性大疱、皮肤坏死等，可出现低血压，血白细胞可偏低；常常多西环素加三代头孢治疗。该例患者有乙肝肝硬化，有鱼刺伤，结合临床表现及用药情况，高度怀疑该诊断。
气单胞菌属感染：其中嗜水气单胞菌，豚鼠气单胞菌和温和气单胞菌是人类发生感染的主要病原体。好发于免疫抑制患者，常发生在接触淡水后。进展快，死亡率极高。大多数对二代或三代头孢、碳青霉烯类及氨基糖苷类敏感。结合患者鱼刺伤史及临床表现，不能排除该诊断。
A组链球菌：是坏死性筋膜炎最常见的病原体之一，常通过浅表皮肤伤口（如虫咬或水疱等）进入深层组织内，发生感染。最初的可只表现为浅表轻微的红斑，但在24-72小时内可迅速扩大，并出现大疱，同时可出现菌血症。青霉素类，头孢菌素类及碳青霉素治疗有效。结合该例患者症状及病程，需考虑该菌感染，但使用外院抗感染效果不佳，仍要进一步行病原学检查协助诊断。
金黄色葡萄球菌：也是引起坏死性筋膜炎病原体，常好发于皮肤有擦伤或慢性溃疡，以及糖尿病患者。常伴有高热全身症状，局部化脓，白细胞升高明显。该例患者疑似皮肤破损，病情进展迅速，需警惕该菌，但病程中白细胞不高，万古霉素治疗效果不佳等不支持该菌感染，需进一步行组织或脓液微生物检测协助诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
入院当天晚22时许行右前臂清创术，封闭式负压引流更换术。术中见：创口内右前臂掌侧前壁肌肉裸露，创面大小约15X25cm，周围皮肤较多血泡水肿，掌桡侧皮肤尚有感觉和血供，掌尺寸侧皮肤筋膜层与肌膜脱离坏死，无痛觉，无血供。术中取创面脓液行微生物检测（后续回报细菌真菌涂片，涂片找抗酸杆菌菌阴性）。予以头孢吡肟2g q8h+万古霉素1g q12h抗感染，并予以营养支持、维持水电解质平衡、输血等对症支持治疗。
图片可能会引起不适
06-13 仍有发热，Tmax 38.3℃，右上肢红肿无好转，复查CRP 174.3mg/l，PCT 8.52ng/ml，停用万古霉素，继续多西环素，继续头孢吡肟治疗。
06-15 患肢肿胀情况无好转，再次行扩创清创手术，行伤口渗出液微生物检测。伤口渗出液细菌培养初步鉴定（06-12送检）：创伤弧菌。加用莫西沙星0.4g qd。
06-16 脓液细菌培养药敏结果回报，血NGS（06-12 送检）结果：中量检出创伤弧菌核酸序列。继续头孢吡肟+莫西沙星+多西环素抗感染治疗。
06-18 仍发热，上肢肿胀无好转，随访炎症标志物有所下降（WBC 8.19X10^9/L，CRP 88.8mg/l，PCT 1.32ng/ml），血小板计数 104X10^9/L。伤口渗出液真菌培养（06-15送检）：白色念珠菌，考虑定植菌；再次行清创术，清除明显发黑坏死皮肤筋膜肌肉和肌腱组织，探查右手小鱼际皮肤软组织变黑，探查无血供，予以清除。06-21 调整为头孢吡肟+多西环素抗感染，停用莫西沙星。
06-22 Tmax 38℃，炎症标志物进一步下降（WBC 5.05X10^9/L，CRP 66.9mg/l，PCT 0.32ng/ml），但右上肢红肿及渗出症状无好转。考虑患者右上肢创伤弧菌感染，前臂血管血栓肌肉神经广泛坏死、上臂部分肌肉坏死，与患者及家属沟通后，行右肘关节离断术+清创+VSD。
06-26 残肢清创术+VSD；06-29 停多西环素，加用左氧氟沙星，继续头孢吡肟抗感染治疗 。监测体温高峰下降。
07-06 残肢清创术+VSD。
图片可能会引起不适
07-08 转我院感染病科进一步治疗。仍有发热，Tmax 38.8℃，予以多西环素0.1g q12h，左氧氟沙星0.5g qd，头孢曲松2g qd抗感染，继续VSD，恩替卡韦抗病毒，升血小板，营养支持治疗。
07-13 仍有发热，考虑目前抗感染效果不佳，停头孢曲松，换用头孢他啶2g q8h。
07-14 再次清创+VSD，行坏死组织细菌真菌培养阴性，坏死组织mNGS：创伤弧菌，种严格序列数：7870；继续上述抗感染治疗。
图片可能会引起不适
07-21 考虑患者患肢残端骨坏死可能，行肢体缩短手术+清创术+VSD；术中考虑骨梗死，清除的坏死骨组织送细菌培养（后续结果回报阴性）。
07-23 行高压氧治疗5天，持续负压吸引，体温平。
07-28 转至骨科，行右上肢清创+带蒂筋膜组织瓣转移。07-31 复查WBC 2.76X10^9/L，CRP 1.1mg/l，PCT 0.06ng/ml，伤口渗出减少。08-04调整抗生素为头孢克肟+多西环素+左氧氟沙星，口服药物出院治疗。
09-25 电联患者，目前继续口服抗生素治疗，无发热，伤口无明显红肿渗出。
体温变化及诊疗过程
炎症标志物变化
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
右上肢坏死性软组织感染：创伤弧菌
骨筋膜室综合征
肝硬化失代偿期
诊断依据：
患者中年男性，有乙肝肝硬化病史。鱼刺伤后右手及前臂红肿热痛，伴发热，病情进展迅速，并出现低血压。血白细胞不高，CRP及PCT明显升高；影像学示右前臂软组织肿胀伴积气明显。患肢渗出液细菌培养及血NGS均示创伤弧菌。予以积极清创，截肢，联合头孢他啶、多西环素及左氧氟沙星抗感染后，体温好转，炎症标志物降至正常，患肢感染得到控制。符合创伤弧菌引起的坏死性软组织感染诊断。
病初出现右手及前臂肿胀明显，并出现麻木症状，手臂发绀，上肢CTA示尺动脉闭塞，考虑骨筋膜室综合征诊断成立。
慢性乙型病毒性肝炎30年，入院查B超肝硬化，脾肿大，故肝硬化失代偿期诊断成立。
六、经验与体会
坏死性软组织感染（Necrotizing Soft-Tissue Infections，NSTIs）是一种危及生命的侵袭性软组织感染，范围可累及从真皮浅层和皮下组织到深筋膜和肌肉的任何一层。发生率为0.3-15人/10万，死亡率20-30%，部分病原体如气单胞菌等的感染死亡率更高。根据感染深度，NTSIs可分为：坏死性蜂窝织炎（真皮和皮下组织）、坏死性筋膜炎（筋膜层）和坏死性肌炎（肌肉）。结合该案例，考虑为坏死性筋膜炎合并坏死性肌炎。此外根据病原体与不同的临床特征，也可将NSTIs分为以下三类：I型多种细菌混合感染，包括革兰阳性菌和阴性杆菌、需氧厌氧菌定植创面而发病；II型 单一病原体，包括β-溶血性链球菌或CA-MRSA；III型 单一病原体感染，继发于某种致病杆菌，如弧菌属，气单胞菌等；后者好发于糖尿病，肥胖，免疫抑制患者。有研究发现肝病，如肝硬化是创伤弧菌感染的常见危险因素。该例患者属于III型NSTIs，并且存在肝硬化这一易感因素。
该例患者在接触淡水及鱼刺伤后发病，需考虑到引起水源性感染的病原体。最常见的是定植于皮肤表面的金黄色葡萄球菌和链球菌；此外应警惕水生病原体感染，如弧菌属，嗜水气单胞菌，迟缓爱德华菌，猪红斑丹毒丝菌以及海分枝杆菌，其中前三种菌可引起急性侵袭性高的皮肤软组织感染，需要引起临床医生警惕。
NSTIs患者的预后很大程度上取决于是否早期识别并干预。因此，要求临床医师及时尽早识别此类疾病。坏死性感染的早期诊断可能受到以下因素的干扰：1）无发热症状：可能服用退热药；索氏梭菌感染不会出现发热；2）深部软组织感染初期可不出现皮肤感染症状；3） 误将局部疼痛归因于创伤或操作，而剧烈疼痛常是患者坏死性感染的关键表现；4）影像学表现不特异等。医生必须意识到这些潜在的隐患，避免诊断和治疗的延误。
NTSIs的治疗原则是早期识别，早期手术干预及治疗。对于该类患者，外科医生需要每1-2天对病灶进行检查清创，直至坏死组织不再出现；同时需进行负压吸引、高压氧等辅助治疗促进伤口愈合。另一方面是进行有效的抗感染治疗；针对该例患者感染的创伤弧菌，多推荐使用多西环素联合三代头孢抗感染治疗。与此同时，在合并脓毒血症时，补液，纠正低蛋白血症等支持治疗也尤为重要。该例患者先后接受10次清创(截肢)手术，联合有效的抗感染治疗，最终好转出院。这些也得益于多学科合作。总而言之，“早期手术干预，抗感染，支持治疗”是挽救NTSIs重症患者生命的三大基石；多学科合作管理在复杂重症患者诊治中必不可少。
参考文献
[1] Stevens DL, et al. Necrotizing Soft-Tissue Infections. N Engl J Med. 2017 Dec 7;377(23):2253-2265.
[2] Sartelli M, et al. 2018 WSES/SIS-E consensus conference: recommendations for the management of skin and soft-tissue infections. World J Emerg Surg. 2018 Dec 14;13:58.
[3] Vasagar B, et al. Approach to Aquatic Skin Infections. Prim Care. 2018 Sep;45(3):555-566.
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