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探案：颈部肿块伴咳“玉米碎”， 基因技术又来破谜团
作者：王青青、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
女性，28岁，浙江人，2018-02-08入中山医院感染病科
主诉：发现颈部肿块9月，伴反复咳玉米碎样物1月
现病史：
患者于2017-05初出现右侧颈部肿痛，自扪及右颈部中段卵圆形包块1枚，直径约3*2cm，质韧，移动度差，压痛明显，皮温不高，无咽痛、咳嗽、咳痰、发热、盗汗等不适。2017-05-11于我院就诊，查WBC 6.36*10^9/L，N% 59.7%，hs-CRP 4.0mg/dl，ESR 24mm/h，T-Spot A/B 89/116；颈部超声示：右侧颈部淋巴结肿大（最大37×11mm）；左侧颈部见淋巴结（最大16×6mm）；胸部CT示：左肺下叶病变，慢性及陈旧炎性病变可能；行超声引导下右颈部淋巴结穿刺，吸出少量黄色粘稠液体，涂片见大量凝固性坏死，部分炎症细胞，结核性坏死不能除外。
2017-05-17起予以异烟肼0.3g qd+利福平0.45g qd+吡嗪酰胺0.5g tid+乙胺丁醇0.75g qd抗结核治疗，自觉颈部肿物渐缩小，疼痛缓解，随访炎症指标正常范围。08-22停用吡嗪酰胺。09-22复查T-Spot A/B 39/107，超声示颈淋巴结肿大较前缩小。 2017-11-17颈部MRI增强：双侧颈部多发肿大淋巴结（右侧为著）。2018-1-18胸部CT：左肺下叶见散在分布结节状高密度影，左肺下叶另见条索状、条絮状模糊影；肺门可见钙化结节。
2018-01开始出现有咽部异物感，并咳出“玉米碎样物”至少4次，色黄，质地偏软，未予重视和检查；
2018-02-07复查超声，仍示右侧颈部淋巴结肿大（部分融合成团，最大28×13mm），左侧颈部见淋巴结（最大12×4mm），考虑抗结核效果不佳，次日收入我科进一步检查。
既往史及个人史：2016-11 行拔牙术。
二、入院检查（2018-2-8)
体格检查：
T 36.5℃，P 90bpm，R 18次/分，BP 122/84mmHg
右侧颈部触及数枚肿大淋巴结，大者长径2cm左右，质韧，移动度差，有压痛，余浅表淋巴结未及肿大。全身皮肤无皮疹，无瘀点瘀斑。双侧扁桃体未见明显肿大。两肺呼吸音请，未闻及明显啰音。腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。
实验室检查：
血常规：WBC 5.41X10^9/L，N 60.4%，L 29%；
炎症标志物：CRP 1.9mg/L；ESR 16mm/H；PCT 0.07ng/mL；
肝肾功能电解质:均正常；
出凝血功能：均正常；
三、临床分析
病史特点：青年女性，颈部肿痛起病，病程长达9个月。近一个月出现咽部异物感，并多次咳出“玉米碎样物”。无发热、咳嗽等症状。血炎症指标水平正常，T-SPOT明显升高，淋巴结细针穿刺涂片见大量凝固性坏死，抗结核治疗8月余，但淋巴结缩小不明显。诊断和鉴别诊断考虑如下：
颈淋巴结肿大 慢性病程，病理见肉芽肿伴坏死，T-SPOT显著升高，首先考虑结核感染。标准抗结核治疗后淋巴结肿大改善不明显，要考虑淋巴结中抗结核药物浓度低，或耐药结核菌感染导致临床效果不佳之可能，也有可能其他病原体如非结核分枝杆菌（NTM）引起的可能。可再次行淋巴结活检和微生物检查，必要时调整抗感染治疗方案。淋巴瘤或肿瘤转移引起颈淋巴结肿大，依据不足。
气道或肺部病变 患者自诉多次咳出“玉米碎样物”，是否为肺或气道内组织感染（如曲霉菌）或肿瘤坏死脱落？或是“硫磺样”颗粒？需要仔细询问病史，以及留取“玉米碎样物”进行肉眼观察、显微镜检查（病理学和微生物形态学）和基因检测（mNGS）。“硫磺样”颗粒被认为是放线菌感染具有一定特征性表现。但仔细阅读1月18日胸部CT，两肺未见明显活动性病灶。当然可以做内镜检查如支气管镜和喉镜检查，以防止腔道内病灶不容易被CT识别而导致疾病诊断遗漏。此外，颈淋巴结肿大和咳出“玉米碎样物”，是同一种疾病还是各不相关的两种疾病，目前资料尚不能明确鉴别。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-02-09 超声引导下颈部淋巴结穿刺活检及微生物培养。
2018-02-09 嘱出院，继续予以异烟肼、利福平和乙胺丁醇三联抗结核治疗。待病理和微生物报告。
出院后随访
出院后3天再次咳出玉米碎样物，呈黄白色（如图）。留标本送二代测序（mNGS）检查。
02-15 mNGS报告，检测到大量“伊氏放线菌”核酸序列，未发现结核分枝杆菌核酸序列。
出院后随访（再次入院）
2018-02-22 春节长假（02-15至02-21）过后再次收住入院。当天喉镜检查：双侧扁桃体见较多豆渣样物，部分深入粘膜下，送常规微生物检查、二代测序（mNGS）及组织病理检查。当天微生物实验室涂片报告：见革兰阳性杆菌，抗酸杆菌阴性；
02-22 颈部淋巴结病变仍考虑为结核，故继续予以异烟肼、利福平、乙胺丁醇治疗；
02-23 复查颈部淋巴结超声：右侧颈部见多个低回声团块，部分融合成团，最大22×12mm，左侧颈部未见明显肿块回声，淋巴结肿大较02-07好转；
02-23 第一次咳出物二代测序结果检出大量放线菌核酸序列、本次细菌涂片为革兰阳性杆菌，考虑放线菌可能大，开始予以青霉素480万U q8h 静脉治疗。
02-24 扁桃体豆渣样物病理报告：镜下为菌落。特殊染色：六胺银(+),抗酸(-),网染(-),PAS(+),考虑放线菌。
02-24 (02-09送检)颈部淋巴结穿刺病理补充：可见少量肉芽肿样结构，局部可疑坏死。
02-25 （扁桃体豆渣样物，2-22采集）细菌培养： 龋齿放线菌、咽峡炎链球菌。
02-26 （豆渣样物，2-22采集）mNGS检测报告：伊氏放线菌大量核酸序列。
03-02 喉镜提示扁桃体豆渣样物较前减少。予出院治疗，调整抗感染方案为：口服异烟肼+利福平+乙胺丁醇+莫西沙星抗结核、阿莫西林抗放线菌治疗。
03-22 咽部异物感消失，也未再有玉米碎样物咳出。门诊复查喉镜：扁桃体未见豆渣样物质。但仍有颈部淋巴结肿大伴疼痛，建议继续抗结核治疗，必要时可考虑外科淋巴结切除。随访中......
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
扁桃体放线菌感染
颈淋巴结结核
诊断依据：
青年女性，有咽部异物感，多次咳出玉米碎样物。喉镜检查双侧扁桃体见“豆渣样物”，部分深入粘膜下。摘除后病理检查，镜下考虑放线菌，特染六胺银(+),PAS(+),抗酸(-) 。2次mNGS检测均检出大量“伊氏放线菌”核酸序列。微生物检查，涂片见革兰阳性杆菌，细菌培养为“龋齿放线菌”。予大剂量青霉素静滴、后续阿莫西林口服治疗，4周后复查喉镜扁桃体豆渣样物消失，故诊断扁桃体放线菌感染可以成立，综合临床过程，感染程度较轻。至于感染病原体菌种，究竟是伊氏放线菌还是龋齿放线菌，从目前资料不能完全区分。一般认为伊氏放线菌致病力相对较高，而且核酸检测的准确性也较好。
同时，患者颈部淋巴结肿大10月余，T-SPOT强阳性，曾淋巴结细针穿刺涂片见大量凝固性坏死，虽然标准抗结核治疗后淋巴结缩小不够明显，但再次穿刺活检病理仍提示见肉芽肿样结构，局部可疑坏死，淋巴结组织二代测序也无放线菌证据，且大剂量静滴青霉素G和后续口服阿莫西林治疗，扁桃体病变消失但颈部淋巴结仍无明显缩小，疼痛感依存，故仍考虑同时合并颈部淋巴结结核可能大。
六、经验与体会
放线菌病是一种少见的感染性疾病。常见病原菌包括有伊氏放线菌（A. israelii）、牛放线菌、内氏放线菌、黏液放线菌和龋齿放线菌（A. odontolyticus）等。一般定植于人和动物的口腔、上呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道。放线菌感染需要链球菌等伴生菌的协助，如消耗氧气、破坏粘膜屏障而促进放线菌侵入。该菌感染引起的病理改变为化脓性、肉芽肿性病变，六胺银染色及PAS均阳性。临床工作中放线菌的培养阳性率低，主要与抗生素广泛应用、培养条件不够（接种时无法维持厌氧环境、培养时间短）有关。放线菌致病力弱，不具有传染性，在口腔卫生差、免疫力低下等情况下，粘膜或上皮屏障功能破坏时可侵入受损组织致病，且易侵袭周围组织。
目前根据感染部位将放线菌感染分为头颈型（60%）、胸型和腹盆型。其中头颈型感染常见的危险因素包括拔牙、龋齿、酗酒、营养不良等，约50%的病例为上颌骨和下颌骨周围软组织感染。放线菌感染的确诊主要靠组织培养或组织病理切片找到放线菌。
本例患者最初是咳出物（玉米碎样物）送二代基因测序（mNGS），发现大量放线菌核酸序列才获得重要线索。之后进一步检查发现扁桃体病变，采集标本做涂片、培养、病理检查、复查mNGS，才明确放线菌感染诊断。
放线菌感染累及扁桃体见于5岁以上儿童和成年人，多表现为反复的扁桃体炎、扁桃体肿大等，有个案报道扁桃体放线菌感染见类似结石样物质。本例喉镜检查时，ENT医生最先描述为“扁桃体结石”，活检发现病变组织质地软，改称为“豆渣样物”，后续检查提示放线菌感染，属罕见病例。本例患者描述咳出的“玉米碎样物”，实验室检查为“放线菌菌团”，应视为文献介绍的“硫磺样颗粒”。硫磺样颗粒（Sulfur granule）是放线菌感染特征性表现，呈肉眼可见的黄色小颗粒状菌落，系菌丝与蛋白-多糖复合物，而无任何硫磺成分。将硫磺样颗粒制成压片或组织切片，在显微镜下可见颗粒呈菊花状，由棒状长丝呈放射状排列组成，本例病理切片（见附图）镜检也看到典型的放射状排列的长丝。
放线菌感染首选抗菌药物治疗，外科手术作为辅助。一般无需行药敏试验。首选青霉素类药物，无外科干预情况下抗感染疗程通常为6-12个月。仅短期抗菌治疗，扁桃体放线菌感染易反复，甚至需行扁桃体切除。本例患者在明确诊断后，立即应用大剂量青霉素治疗，短期内效果明显；患者初次发作，不考虑外科治疗。因为病情轻、病灶范围小，抗感染治疗1月病灶基本消失，我们认为治疗疗程应该可以短于文献报告的6-12月。
文献报告放线菌导致淋巴结感染的病例不多，主要通过淋巴结活检病理确诊。该例淋巴结肿大抗结核治疗效果不佳，但组织活检病理未提示放线菌感染证据，且青霉素治疗后扁桃体病变消失而颈部淋巴结肿大无明显缩小，故不考虑放线菌淋巴结累及。
参考文献
[1] Sharma S, et al. Actinomycosis.StatPearls Publishing LLC,2018 Feb 13.
[2] Cohen PR, et al. Tonsillaractinomycosis mimicking a tonsillolith: colonization of the palantine tonsilpresenting as a foul-smelling, removable, unilateral, giant tonsillarconcretion. Int J Dermatol. 2010 Oct;49(10):1165-8.
[3] Arik D. Actinomyces lymphadenitis: casereport. Turk Patoloji Derg,2013;29(1):80-2.
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