循证资讯之柳叶刀：人类猴痘的临床特征和管理

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柳叶刀：人类猴痘的临床特征和管理
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原创 廖丹 SIFIC感染循证资讯 2022-05-31 19:54 发表于江苏
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前言
猴痘病毒是一种正痘病毒，是天花病毒（天花）的近亲，人类猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患病。临床综合征的特点是发热、皮疹和淋巴结肿大。猴痘的并发症包括肺炎、脑炎、威胁视力的角膜炎和继发性细菌感染。
公布的死亡率有较大的差异。刚果盆地爆发的病死率从 1% 到 10% 不等。最近在尼日利亚爆发的西非分支死亡率始终低于 3%。
迄今为止，大多数报告的死亡发生在幼儿和艾滋病毒感染者身上。
近日多国暴发人感染猴痘病毒的病例，既往研究显示在西非和中非以外很少见到人类猴痘病例。关于该病毒动力学或病毒脱落持续时间的数据很少，也没有获得许可的治疗方法。目前两种口服药物 brincidofovir 和 tecovirimat 已被批准用于治疗天花，并已证明对动物猴痘有效。
英国的学者近日在《柳叶刀》上发表了一项回顾性研究，报告了 2018 年至 2021 年间在英国诊断的 7 名猴痘患者的临床特征、病毒研究结果和对超说明书使用抗病毒药物的反应。值得注意的方面包括非洲大陆以外首次报道的医院和家庭传播、病毒 DNA 脱落持续时间长以及新型抗病毒药物的使用。

                               
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病例描述
7 名患者的病例资料覆盖时间范围为 2018 年 8 月 15 日至 2021 年 9 月 10 日。4 名患者在英国以外感染了猴痘（患者 1、2、4 和 5）；英国境内感染的有三人（患者 3、6 和 7）。
患者 1 和 2 在从尼日利亚抵达英国后不久被诊断出患有猴痘。患者 3（2018 年）是一名卫医疗机构内的工作者，尽管接受了一剂天花疫苗，在无 PPE 保护的情况下，在暴露于患者 2 后的第 18 天，发生了皮疹、头疼、咽喉痛的临床表现。患者 2 和 3，皮疹在 2 周内完全消退，但在血液和上呼吸道中仍可检测到病毒 DNA。
患者 2 患有大腿深部组织猴痘脓肿，在患者确诊后约 2 周后通过超声检查发现，脓肿液中猴痘病毒 PCR CT 值较低表明确实感染了该病毒。服用两剂 Brincidofovir 后，尿液和上呼吸道样本中病毒载量减少，但病毒血症只有在大腿脓肿排出后才消退。
患者 3 的上呼吸道拭子持续阳性，她在患病第 39 天出院，开始自我隔离，在患病 45 天和 48 天检测阴性。
患者 1（2018 年）和患者 4（2019 年）因持续溃疡性腹股沟阴囊病变留在医院，该病变数周内猴痘病毒 PCR 持续呈阳性，直至病毒血症清除和所有其他皮肤病变愈合后转阴。常规细菌培养未从溃疡病灶中发现其他病原体；为避免漏诊软下疳和性病淋巴肉芽肿，患者 4（2019 年）接受了阿奇霉素（单次口服 1 g）治疗。两名患者都留在医院，直到完全愈合。

                               
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所有 7 名患者都有猴痘病毒 DNA 呈 PCR 阳性的多形性皮肤病变（包括丘疹、水疱、脓疱、脐形脓疱、溃疡性病变和结痂；图 2）。所有患者的上呼吸道拭子均可检测到病毒 DNA，其中 6 名患者的血液和 4 名患者的尿液中可检测到 DNA。

                               
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图 2 皮肤和软组织特征包括：（A 和 D）水疱或脓疱病变；(B 和 C) 手掌和足底的斑疹；(D 和 E) 手指的病变；(F 和 G) 更细微的丘疹和更小的水泡；(H) 和深部脓肿（箭头，超声引导引流期间获得的图像）。
临床并发症包括情绪障碍，（患者 1 [2018]）、急性酒精戒断、需要阿片类药物镇痛的严重神经痛、左脚踝和左大腿近端脓肿（患者 2 [ 2018]）和单侧结膜炎（患者 3 [2018]）。
前三名患者均在皮疹发作后约 7 天开始接受口服 brincidofovir 治疗，每周 3 次，每次 200 毫克。三名患者均出现丙氨酸转氨酶升高，并且没有人能完成整个疗程。没有观察到其他明显的生化或血液系统的紊乱。患者 2 和 3 在第二次给药时表现出上呼吸道病毒载量的短暂降低，但是 brincidofovir 的剂量与临床或病毒相关的参数之间没有一致的关联。无论接受何种治疗，所有患者最终都完全康复。

                               
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▲图 3. 接受 brincidofovir 治疗的 3 名患者丙氨酸转氨酶变化
除了 2018 年至 2019 年期间感染猴痘的四名患者外，2021 年还发生了一次猴痘的家庭聚集性感染。

                               
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▲图 4. 2021 年猴痘家庭聚集性感染的时间线。猴痘感染的持续时间包括活跃期的皮肤损伤（未结痂）和血液或上呼吸道拭子的阳性 PCR 结果（皮损在结痂之前通常为 PCR 阳性）。黑色箭头表示住院。
这家人（父亲、母亲和四个 10 岁以下的孩子）从尼日利亚返回英国。在 10 天 COVID-19 强制性自我隔离期间，父亲（患者 5）出现了一种进行性水疱性皮疹，当时怀疑是水痘。他在隔离期结束到当地急诊科就诊，随后通过水泡液 PCR 确认感染猴痘。入院时，血液中检测不到猴痘 DNA，但在上呼吸道拭子中可检测到。由于住院时间晚，48 小时后，上呼吸道拭子检测不到猴痘 DNA（下图）。

                               
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最小的孩子（患者 6 [2021]）随后出现发烧和水泡性皮疹，医院安排全家人都住进了同一个病区。三个哥哥姐姐由于没有皮疹，与当时被认为没有传染性的父亲同一间，三个哥哥姐姐和他们的父亲经血液和上呼吸道拭子 PCR 检查阴性后全部出院，完成了 21 天的暴露后隔离。
母亲要求住院继续照顾女儿（患者 6）。该儿童入住成人病区，并由来访的儿科工作人员提供 24 小时照护。考虑到 tecovirimat 目前未获准用于儿童，因此未实施相应治疗。
所有病灶在发病第 12 天都全部结痂；尽管血液中的病毒已检测不到，但直到第 20 天在上呼吸道拭子中通过 PCR 仍可检测到猴痘 DNA（下图）。

                               
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在女儿 (患者 6) 患病的第 14 天，她的母亲（患者 7 [2021]）出现不适、头痛、咽炎和胸部水疱，其猴痘 DNA 呈 PCR 阳性。血液和上呼吸道拭子最初为阴性，但 同样的样本在 4 天后为阳性（下图）。
为预防并发症和缩短住院时间，医院决定提供为期 2 周的口服 tecovirimat（600 毫克，每天两次）。在使用 tecovirimat 后 48 小时血液和上呼吸道样本呈 PCR 阴性，并在 72 小时保持阴性。治疗 24 小时后未出现新病变。患者 7 的血液、肾脏和肝脏状况在治疗的第一周内保持在正常范围内，且没有报告不良反应。在治疗后的第 7 天，她出院在家完成了第二周的治疗。没有异常的临床表现。

                               
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据父母报告，三个年长的兄弟姐妹中有两个以前在尼日利亚长过水疱样皮疹。血清学检测显示所有三名儿童的正痘病毒 IgG 检测均为阴性，两名有皮疹病史的儿童的水痘带状疱疹病毒 IgG 检测均为阳性。患者 7 从入院时（在她出现临床症状之前）的血清中正痘病毒 IgM 和 IgG 也呈阴性。

                               
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讨论
关于 Brincidofovir 和 tecovirimat
目前人类猴痘没有获得许可的治疗方法。
出于为潜在的生物恐怖主义事件做准备的目的，两种口服药物 brincidofovir 和 tecovirimat 在美国已获准用于治疗天花。这两种药物在动物模型中都证明了对其他正痘病毒（包括猴痘）的疗效，但是这两种药物都没有在人体功效试验中进行过研究。
2018 年在英国诊断出第一批猴痘患者时，Brincidofovir 和 tecovirimat 没有获得任何适应症的许可。2018 年选择 Brincidofovir 用于这些患者，因为它可以重新利用当地临床试验的现有结果来紧急通过批准。  鉴于所涉及的人数很少，很难推断 Brincidofovir 对疾病病程的影响。我们不知道在病程早期或以不同的给药方案给予 Brincidofovir 是否会与更好的临床结果相关。在已确定感染猴痘的土拨鼠中，Brincidofovir 显示出了中等的生存益处（29%vs 14%）和终末器官病毒滴度的减少。
同样重要的是要注意，所有三名患者在治疗期间都出现了肝酶紊乱，这是一种公认的副作用，并导致疗程终止。
医院为患者 7 在皮疹出现后不久提供了 tecovirimat。希望治疗可以控制疾病进展或减少住院时间。与未治疗的患者或接受 Brincidofovir 治疗的患者相比，临床表现和病毒学检测方面显示出了治疗时间线上的关联；但是，我们无法确定这是否是 tecovirimat 治疗的结果。与安慰剂相比，在患有天花的猕猴中使用 tecovirimat 可以观察到类似的皮损减少，血液和上呼吸道中的 PCR 阳性持续时间的减少。现有数据表明，为期 5 天的疗程足以产生临床疗效，而 2 周的疗程可产生体液免疫并持久清除病毒。
从历史上看，小儿猴痘感染与成人相比，患严重疾病和死亡率的可能性更高。
家庭聚集性疫情中的患者管理
猴痘可引起人际传播，包括医院和家庭传播。一项系统评价的汇总估计表明，在未接种天花疫苗的家庭接触者中，二次发病率约为 8%（0-11%）。
患者 6 是自 2003 年以来非洲以外报告的首例猴痘儿童患者，儿科团队在成人隔离病房内提供现场照护，也是一例成人和儿童共同隔离的案例，具有管理上的挑战性。患者自始至终需要仔细的多学科和跨专业协调、协作和沟通；幸运的是，孩子的病情不重。
我们面临着是否允许 6 号患者的母亲为她提供护理的伦理困境。母亲完全知情的决定、承认已经发生过长时间的密切接触、以及在没有父母的情况下长期隔离照顾小孩的实际困难和可能会造成进一步传播的风险需要一个平衡的过程。母亲每天 24 小时与孩子同住时穿戴 PPE 是不切实际的。
入院时尚不清楚母亲是否已经因与患者 5 接触而潜在性的感染了猴痘。改良痘苗安卡拉疫苗（Ankara）接种需要在暴露后 4 天内进行，但最长不超过 14 天。Tecovirimat 尚未被批准用于暴露后预防。猴痘的典型潜伏期约为 2 周，这表明患者 7（2021）在照顾患者 6（2021）而不是患者 5（2021）时获得感染。患者 7、患者 5（首发病例）出现症状后 20 天和出现症状前 13 天的血清正痘病毒 IgG 和 IgM 检测阴性进一步支持了这一说法。
病毒传播动力学
猴痘病例很少出现在非洲以外的地区。
2003 年，美国爆发人畜共患病，一共有 47 例确诊或疑似病例。这次暴发与冈比亚巨鼠、松鼠和睡鼠的进口有关，它们将病毒传播给草原土拨鼠，然后土拨鼠作为宠物出售感染人类。当时只有 14 名患者住院，而且没有发现有人传人的病例。英国，以色列，新加坡报道了旅行后人类感染猴痘病毒的病例，美国在 2021 年也有报道。
在过去的猴痘病例和暴发中，患者在所有皮损结痂前都被认为具有传染性。关于人类猴痘感染病毒动力学的数据很少，大多数病例发生在无法及时进行血液或上呼吸道拭子的常规 PCR 检测的环境中。我们观察到血液和上呼吸道拭子 PCR 阳性的轨迹与在猴痘和天花的非人类灵长类动物模型中看到的相似。
我们发现三名患者的上呼吸道拭子中猴痘病毒 DNA 脱落至少持续了 3 周，其中两名患者接受了 Brincidofovir 治疗。其中一名患者接受了安卡拉改良牛痘的暴露后预防，尽管超出了推荐的 4 天窗口期。
患者如同时出现上呼吸道拭子阳性和皮损结痂，传染性仍未确定，这是未来研究的一个重要领域，对医疗保健资源的使用、患者安全和出院以及预防传播具有直接的实际意义。
患者 4（2019 年）的疾病复发与症状轻、病程短和猴痘病毒 DNA 排出时间短有关。过去没有找到类似疾病复发的报道。性交、腹股沟淋巴结肿大和皮疹复发之间的时间关联可能表明猴痘病毒在生殖器潜伏，许多新兴的病毒有类似报道，但需要更多的研究证据。没有发现任何关于**中检测到猴痘病毒的报道，我们也没有收集患者的**样本。
疾病进程
所有患者都是没有基础疾病的年轻人群，大多数人的病程相对较轻，这与西非猴痘病毒分支的感染一致。
情绪低落在我们的患者中很常见，他们的情绪可能是出于感染控制目的对在没有探视的情况下长时间住院的正常且可预测的反应。也可能反映了关于诊断的羞耻感（例如，一名患者的房东在入院期间试图驱逐他们）。在 2018 年尼日利亚的一个病例系列中，超过四分之一的猴痘住院患者需要咨询焦虑或抑郁。
我们患者的临床特征与在尼日利亚和美国爆发的西非猴痘病毒分支中所见的特征相当，患者的皮肤损伤表现出与 2003 年美国疫情中描述的相似的自然史。但是没有发现任何口腔病变；七名患者中只有两名报告喉咙痛；瘙痒症在 2018 年尼日利亚疫情中很常见，但在我们这群人中很少见；在 2003 年美国爆发时，少数患者报告了胃肠道和呼吸道症状，但我们的患者均未报告任何类似症状。
我们所有的患者都处于控制感染的目的而住院，但在其他疫情中，不是每个人都要住院，这需要根据每个人的具体情况来决定。
本文中的所有患者都没有经历过任何公认的猴痘严重并发症，例如肺炎或叠加细菌性败血症。仅有一例深部组织脓肿。美国既往有一例关于一名患有猴痘儿童咽后脓肿的报告。脓肿的病因未得到明确证实，无需引流即可消退。
这项研究的局限性在于其观察性、病例数量少，以及我们无法通过病毒培养测定确认阳性 PCR 结果以证明活病毒的持续脱落时间。

                               
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总结
人类猴痘病毒感染带来了独特的挑战，即使对资源充足的医疗保健系统也是如此。皮损消退后上呼吸道病毒 DNA 长时间脱落对当前的感染防控指导提出了挑战。迫切需要对这种疾病的抗病毒药物进行前瞻性研究。
即使在英国的高收入资源密集型环境中，我们报告的患者的病程管理也具有挑战性。西非和中非将继续爆发猴痘疫情，世界各地的医护人员必须对出现发烧和皮疹的旅行者感染猴痘的可能保持警惕。
来源：https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00228-6/fulltext
题图来源：世卫组织官网截图

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