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探案：发热此起彼伏，凶手竟是它！你漏掉了吗？
作者：王青青、马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
男性，40岁，安徽人，2018-04-16入中山医院感染病科
主诉：反复发热4月。
现病史：
2018-01出现发热，最高达38-39℃，体温常于中午开始上升，午夜后开始下降，可自行降至正常，发热时偶有双侧膝关节酸痛，偶有咳嗽，咳中等量白色粘痰，无寒战。2018-02-04至当地医院查血常规：WBC 10.04x10^9/L，N 82.81%，ESR 78mm/H，CRP 62.2mg/L，未行血培养；尿常规示隐血（++），蛋白及白细胞阴性；胸片：两肺纹理稍增多；腹部B超：胆囊息肉；考虑“支气管炎”，予头孢类抗生素（具体种类及剂量不详）静滴，用药第2天体温平，静滴1周后改为口服抗生素，6天后停药，停用抗生素3天后再次出现发热，发热规律同治疗前。
2018-02-22转至上级医院查血常规：WBC 9.36x10^9/L，N 76.9%，ESR 63mm/h，CRP 19.4mg/L，PCT 0.29ng/ml，肿瘤标志物、抗核抗体谱全阴性；腹部B超：脾脏轻度肿大；心超：1.左心增大，左室壁增厚，左室舒张功能减低，2.二尖瓣轻度返流；予左氧氟沙星抗感染18天，用药第2天体温平，停药后第2天再次出现发热，发热规律同治疗前。
2018-03-14再次当地医院查WBC 8.69x10^9/L，N 74.2%，ESR 48mm/h，CRP 2.0mg/L，PCT <0.10ng/ml，未行血培养；痰细菌+真菌培养阴性，结核感染T细胞试验：阴性，血管炎抗体谱5项未见异常，胸部CT：左肺散在少许纤维灶；骨髓涂片未见明显异常，未行活检；考虑发热待查，进一步完善PET/CT：脾脏及全身骨骼FDG代谢轻度增高，2.腹盆腔肠道结节状FDG代谢增高灶，考虑肠道炎症，3.左侧上颌窦炎、双肾多发结石，盆腔少量积液。予左氧氟沙星抗感染+抗病毒（具体不详）治疗10天，用药第2天体温平，停药后第2天再次出现发热。
当地予中药治疗后无好转，仍有反复发热，规律同前，近半月来每日均有发热。病程中患者精神尚可，饮食睡眠无殊，有便秘，每5天解1次大便，小便未见异常，体重下降10公斤。现为进一步治疗收入院。
既往史及个人史：30年前曾因外伤致右大腿脓肿，行手术切开引流，无后遗症。高血压史2年，血压控制可；糖尿病2年，口服降糖药，监测空腹血糖<6mmol/L。2018-01因牙齿断裂曾补牙，否认龋齿。
二、入院检查及诊疗（2017-5-23)
体格检查：
T：37.8℃ P：98次/分 R：20次/分 BP：118/83mmHg
神清，轻度贫血貌；全身淋巴结无肿大，皮肤黏膜、甲床、睑结膜未见瘀斑、淤点；伸舌左偏，左侧鼻唇沟变浅；心律齐，心率98次/分，二尖瓣听诊区闻及收缩期III级吹风样杂音；双肺未及干湿啰音，腹平软，肠鸣音4次/分，无压痛，脑膜刺激征阴性，双下肢不肿。
实验室检查：
血常规：WBC 11.02X10^9/L，N 85.4%，HB 95g/L，PLT 311X10^9/L；
炎症标志物：ESR 64mm/H，hsCRP 56mg/L，PCT 0.3ng/mL；
心肌标志物：c-TnT 0.058ng/ml；CK-MB 0.57ng/ml；NT-proBNP 1795.0pg/ml；
肝肾功能：ALT/AST 44/26U/L，Cr 79umol/L；
肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验：（-）
T-SPOT A/B：0/0；血隐球菌荚膜抗原：（-）
甲状腺功能、自身抗体、肿瘤标志物：均阴性；
糖化血糖红蛋白：6.2%；
尿常规：蛋白 阴性；红细胞 +/HP；白细胞 阴性/HP；
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，反复发热4月，伴随症状不明显，既往有糖尿病史，查体可闻及瓣膜杂音，多次查ESR、CRP升高，PCT正常，尿红细胞+，腹部B超提示脾大，外院心超、PET-CT未见明确感染灶提示；常规抗感染有效，停抗感染药物后发热反复。无特殊接触史。发热原因考虑如下：
感染性疾病：
感染性心内膜炎：多亚急性起病，常发生于器质性心脏病患者中，多由链球菌感染引起，抗生素敏感，但往往因抗感染疗程不足而出现反复，临床上发热、寒战常见，可伴贫血、关节肌肉疼痛、心功能不全、脏器栓塞现象。该患者反复发热，抗感染有效，停抗感染药物后再发，入院查体心脏杂音明显，虽外院心超未见明确提示，仍考虑IE可能大，短期抗感染治疗有效，可进一步行心超、血培养协助诊断。
结核感染：常见于累及肺部，也可见于淋巴结、肠道等累及，可表现为发热、盗汗、消瘦等全身表现，累及肠道时可出现腹痛、腹泻等症状，该患者无消化道累及症状，炎症指标升高，外院结核分枝杆菌酶联免疫斑点检测阴性，PET-CT提示腹盆腔肠道结节状糖代谢增高，可进一步行T-SPOT、胃肠镜检查协助诊断。
腹膜后脓肿：该患者有糖尿病史，感染风险较高，当出现长期高热时需仔细筛查有无隐匿感染病灶，如腹膜后感染，其临床症状多不典型，且腹部影像学检查较易漏诊。该患者既往行PET-CT未提示腹膜后糖代谢增高灶，暂不考虑该诊断。
非感染性疾病：如淋巴瘤：该病可累及身体任何部位，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓最常累及，无痛性、进行性淋巴结肿大和局部肿块为其特征性临床表现。该患者反复发热，PET-CT提示脾脏、骨髓、腹盆腔肠道结节状糖代谢增高，骨髓涂片未见明显异常，考虑淋巴瘤不除外，可复查骨髓穿刺活检，行肠镜等检查协助诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
综合病史、查体、外院化验及检查结果、治疗反应，考虑感染性心内膜炎可能大；
04-16（入院当天）完善血培养、血NGS检查；
04-17 仍有发热，Tmax 38.0℃（腋温）
再次留取血培养；
专家心超：考虑感染性心内膜炎：1、二尖瓣后叶脱垂、赘生物形成、穿孔伴重度反流 2、中度肺动脉高压 3、极少量心包积液；心电图：1.窦性心动过速 2.左心室肥大伴T波改变（RV5+SV1=42mm）；
头颅CT：左侧侧脑室旁腔梗；
考虑感染性心内膜炎、重度二尖瓣反流、心功能不全、脑栓塞可能大，予告病危，心电监护，并予青霉素480万U q6h+庆大霉素12万U q12h静脉抗感染治疗。
请心外科会诊：考虑感染性心内膜炎诊断明确，有手术指征，建议继续抗感染治疗，体温控制后行手术治疗。加用口服倍他乐克缓释片、地高辛、利尿剂改善心功能；
04-17晚 血培养危急值：双侧5瓶，16h报阳，均为革兰阳性球菌；
04-18 血培养危急值：双侧5瓶，23h报阳，均为革兰阳性球菌；
04-18 起体温平；
胸部CT：两下肺少许炎症，双侧胸腔少量积液；两肺少许慢性炎症或陈旧灶
腹盆增强CT：脾脏部分梗塞；肝脏钙化灶，双肾小结石，双肾周少许渗出；盆腔少量积液；后腹膜稍大淋巴结
头增强MRI：右侧额叶、左侧顶叶及双侧小脑半球见小斑片结节状异常信号灶，增强后强化较明显；考虑梗塞灶机会大；
04-20 血培养菌种鉴定及药敏：嵴链球菌（青霉素MIC 0.125），具体药敏如下：
4-20 血mNGS回报：
五、治疗反应
4-21 体温平3天，转至心外科行手术治疗；
4-22 复查血培养：5瓶均阴性；
4-24 全麻下行二尖瓣置换术：
术前经食道超声示：感染性心内膜炎：二尖瓣后叶脱垂、赘生物形成、穿孔伴重度反流。
术中见后叶可见粟粒样赘生物、瓣叶穿孔，瓣叶质地差，部分二尖瓣后瓣环感染破坏，左房壁近后瓣环处可见少量粟粒样赘生物附着，切除前后叶病变瓣膜及部分后瓣环，清除左心房壁赘生物。
术后病理：（二尖瓣）纤维组织增生胶原化，部分区表面附着纤维素性渗出物伴急慢性炎细胞浸润，符合SBE改变。
术后于心外科继续抗感染治疗中。
六、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
感染性心内膜炎：二尖瓣赘生物伴脾、颅内多发栓塞
诊断依据：
中年男性，反复发热4月，病程较长，有糖尿病史，多次查炎症指标升高，入院查体可闻及明显心脏杂音；多次血培养提示嵴链球菌；心超提示二尖瓣后叶脱垂、赘生物形成、穿孔伴重度反流；二尖瓣病理提示符合感染性心内膜炎改变；行头颅及腹部影像学提示颅内、脾脏多发梗死灶；抗感染治疗后体温转平，故感染性心内膜炎伴多发栓塞诊断明确。
七、经验与体会
不明原因发热最常见原因为感染，占36%，而其中感染性心内膜炎（infectious endocarditis，IE）较为常见，故对发热待查患者需时刻想到IE；另一方面，部分发热待查患者首诊科室可能为急诊科、血液科、呼吸内科、风湿科，甚至栓塞症状突出的患者可首诊于神经科、普外科等，我科建科两年来，见过多例患者外院不规律就诊，因抗感染疗程不足致病情反复、长期误诊，发病至确诊时间长达4月至半年，故作为非感染科医生亦需警惕IE，注重病史询问、心脏查体及完善血培养等检查。
超声心动图是诊断IE并评估预后的重要检查，分为经胸（TTE）、经食道(TEE)心超两种，其发现IE的灵敏度分别为70%和92%，特异度均为90%，不同文献报道略有不同，与操作者经验、赘生物大小、病程长短等相关。对于高度怀疑IE或反复发热病因不明者，我们推荐有经验的心超医生操作以提高敏感性；第一次心超正常者，如果有条件建议完善经食道心超，或短期内（如5-7天）复查。此例患者外院第一次心超阴性，但对于这样反复发热、病因不明患者，因及时重复体格检查、复查心超，进一步除外，不应仅止步于第一次的检查结果。
血培养对感染性心内膜炎的诊断意义重大，药敏结果可指导后续抗感染方案的调整，且随访血培养对评估抗生素疗效、菌血症转阴情况意义重大。该患者外院就诊的4个月中未曾行血培养，严重延误了病情的诊治。链球菌仍是IE最重要的病原体；草绿色链球菌包括等血链球菌、戈登链球菌、唾液链球菌、变异链球菌等10余个种。随着近年来MALDI-TOF的使用链球菌鉴定到种已不再是难事，故目前多直接给出菌种名；因此，我们也发现部分微生物知识不足的临床医生，仅知道“草绿色链球菌”，而对血培养报阳鉴定到种的链球菌“视而不见” ，误认为污染菌，导致病情的延误诊治。本例中的嵴链球菌是种具有丛状纤维的链球菌，可从人类口腔和喉咙中分离出来，是人口腔菌群成员之一，有曾引起过心内膜炎报道。
因抗生素使用、苛养菌（HACEK菌群）常规培养难以生长等，12-20%IE患者血培养阴性。本例患者诊治过程中，抽取血培养的同时我们采用了外周血NGS检查以期提高阳性率，但报告解读时，NGS团队将链球菌放入背景菌中；因此我们也认识到作为新兴技术，在检测、报告解读等各方面存在许多问题，需要临床医生、微生物专家、NGS团队共同探讨及研究，从而更好更准确的使其用于服务和指导临床。
PET-CT作为发热待查的重要检查手段之一，在2015年ESC指南中虽然也被作为是诊断IE的辅助检查，但其灵敏度、特异度低于心脏超声，分别为76.8%、77.9%。该例患者长期发热，外院曾行PET-CT，未提示心脏瓣膜病变，也反映出心超、血培养对诊断IE的不可替代性。
确诊或高度疑诊心内膜炎患者，应评估重要脏器栓塞情况，对病情严重程度评估、手术时机选择等有指导意义。因腹盆增强CT较平扫对发现脏器栓塞更敏感更准确，因此我们推荐腹盆增强CT。该患者入院前外院曾行PET-CT但并为提示脾脏栓塞，侧面反应出CT平扫的局限性。头CT平扫主要用于筛查脑栓塞后出血，增强MRI对准确全面发现颅内栓塞灶更好。
对于链球菌感染引起的心内膜炎如MIC≤0.125μg/ml，指南仍首推青霉素联合氨基糖苷类的抗生素方案；自体瓣膜抗感染疗程为4-6周；但对于出现肾功能不全的患者中，需避免氨基糖苷类的使用。
外科手术已成为IE治疗的重要手段，其主要目的是根除感染组织和重塑心脏结构包括修复或置换感染瓣膜。手术的时机由感染病科、心外科、心内科多科综合抗感染效果、瓣膜反流及出穿孔的严重程度、赘生物大小、心功能情况、有无栓塞后脑出血等方面个体化决定。
参考文献
1.Gaeta GB et al. Fever of unknown origin: a systematic review of the literature for 1995-2004. Nucl Med Commun. 2006 Mar;27(3):205-11.
2.Smid J et al. Cardiogenic Causes of Fever. Dtsch Arztebl Int. 2018 Mar 23;115(12):193-199.
3.Mahmood M,et al. Meta-analysis of 18F-FDG PET/CT in the diagnosis of infective endocarditis. J Nucl Cardiol. 2017 Oct 30.
4.Habib G,et al.2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. G Ital Cardiol (Rome).2016 Apr;17(4):277-319.
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发表于 2022-5-18 08:42
