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循证资讯之奥密克戎变异株:基因组学、传播性以及对当前 COVID-19 疫苗的反应

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发表于 2022-4-23 11:40 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 小白天使 于 2022-5-30 08:40 编辑

奥密克戎变异株:基因组学、传播性以及对当前 COVID-19 疫苗的反应
https://mp.weixin.qq.com/s/4bEeDYefBIUAAq4ZWMsAmw
原创 朱越燕 SIFIC感染循证资讯2022-04-20 19:30
收录于合集#冠状病毒
编译:朱越燕

目前,严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的变异株奥密克戎(Omicron)在世界范围内传播。它是一种高度变异的病毒,并且被世界卫生组织(WHO)指定为关注的新冠病毒变异株。世界卫生组织警告说,新冠病毒的奥密克戎变异株具有很高的感染风险,再次引发了人们对经济从两年来新冠肺炎大流行中复苏的担忧。

广泛突变的奥密克戎变异株可能会在国际范围内传播,感染风险激增,在某些地区造成严重影响。根据初步数据显示,奥密克戎变异株具有更高的再感染风险。另一方面,目前的 COVID-19 疫苗是否能有效抵抗新毒株仍在调查中。此篇综述重点关注奥密克戎变异株的基因组学、传染性、疫苗效力,治疗和管理等。

01介绍
自 2019 年 12 月出现首例 SARS-COV-2 感染以来,已鉴定出严重急性呼吸综合征冠状病毒 ( SARS-COV-2) 的不同变异株。直到 2021 年 11 月,德尔塔变异株由于其不同的特性而引起关注。

根据疾病控制和预防中心 (CDC) 的报道,奥密克戎变异株是一种新的 SARS-CoV-2 重度突变变异株,被称为 B.1.1.529。在 2021 年 11 月 26 日被世界卫生组织命名,该变异株有导致传染性增加、病情严重、治疗效果降低以及许多其他令人担忧的因素。

从 2021 年 11 月 9 日在南非采集并于 2021 年 11 月 24 日向世卫组织报告的样本中首次确认奥密克戎变异株感染后,已经发现了许多病例。然而,后来发现荷兰在非洲宣布前一周就确诊了首例奥密克戎变异株阳性患者。

令人惊讶的是,非洲首例奥密克戎变异株阳性患者是国际旅行者。奥密克戎变异株是迄今为止所有新冠病毒变异株中突变最严重的,这更增强了其传播性和对 COVID-19 疫苗诱导的部分免疫抗性。

继阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔变异株之后,新冠病毒的奥密克戎变异株可能是新冠肺炎第四波席卷全球的爆发的催化剂。而不幸的是,到 2021 年 12 月 15 日,这种变异株已经在全球 80 个国家被发现。2021 年 12 月 13 日,英国报告了一名确诊感染 SARS-COV-2 的死亡患者。因此,加强关注和采取必要的措施来加强监测和采取公共卫生措施是十分重要的。既要提高认识,又同时避免反应过度。

SARS-COV-2 变异株奥密克戎提醒我们疫情远未结束。人们必须尽快接种疫苗,并继续遵循现有的控制病毒传播的指导方针,包括物理隔离、戴口罩、定期洗手和保持室内空间通风。疫苗和其他公共卫生措施必须在全球范围内随时可用。本综述讨论了新冠病毒奥密克戎变异株的基因组学及其传播性和与当前 COVID -19 疫苗的传播性和功效。此外,还讨论了治疗和管理以及防止新冠病毒奥密克戎变异株的几项建议。

02奥密克戎变异株的基因组学
新冠病毒的奥密克戎变异株由 18261 个突变组成,其中 97% 以上的突变存在于编码区,其余 558 个突变存在于基因外区。编码区的突变有 2965 个插入缺失和非同义突变,同义单核苷酸多态性 (SNP) 突变分别为 11995 和 2743。在刺突蛋白中发现了 30 个突变,这些突变主要位于奥密克戎变异株刺突蛋白的受体结合域 (RBD)(图 1)。


RBD 和图 1 五种 SARS-CoV-2 变异株在其 S 蛋白上具有不同的氨基酸突变位置。在这个图中,红线表示 SARS-CoV-2 S 蛋白上特定位置的突变位点。FP 代表融合肽,粉色代表 HR2:七肽重复序列 2,TM:跨膜结构域,以天空阴影显示,NTD:N 末端结构域以黄色和绿色显示颜色表示 RBD:受体结合域。


对于全球超过 27 亿例报告的新冠病毒感染,该病毒已演变成 1500 多个不同的谱系。此外,刺突蛋白外还存在三个其他缺失和一个插入突变。初步数据分析自GISAID,显示 N‐末端结构域(NTD) 包含 11 个突变,包括 6 个缺失和 1 个插入,其中突变 N211 和 ins214EPE 突变是独特的。

有趣的是,一些突变已经在之前的变异株中发现,有助于中和抗体。在不同时期的新冠病毒有五种不同变异株。南非流行病学家进行的调查确定了突变数据,这些数据显示了一些相关突变(N501Y、D614 G、K417N 和 T478K)以及奥密克戎变异株中存在的新突变,这增加了再感染的总体风险,对现有的部分耐药性疫苗(图 1)。

德尔塔与奥密克戎变异株共享三个受体结合结构域(RBD)突变中的两个。第一个是第 417 位的赖氨酸取代天冬酰胺,与 S 蛋白结构改变有关,这可能会增强免疫逃避。第二个突变是 478 位的苏氨酸到赖氨酸的取代,可能会增强残基的静电势和空间干扰,可能会增加 RBD 结合亲和力并允许免疫逃逸。

已知在德尔塔变异株中存在但在奥密克戎变异株中不存在的 452 位亮氨酸替换为精氨酸,它可以增强对各种人类细胞(包括肺)表面上发现的 ACE2 受体的亲和力。尽管 Wuhan-Hu-1 有 1273 个氨基酸,但德尔塔变异株有 1271 个,奥密克戎变异株有 1270 个,由于序列丢失,两者都比野生型含有更少的残基。

Kandeel 等人的基因组分析报道,新冠病毒的奥密克戎变异株形成了一个新的单系进化枝。另一方面,Wang 等人表明新冠病毒的奥密克戎变异株从 20B 进化枝进化而来,形成了两个亚进化枝。

03奥密克戎变异株的传播率
目前仍然缺乏足够的关于感染率的基本数据来分析新的重度突变奥密克戎变异株的传播能力。然而,对南非早期数据的分析表明,奥密克戎变异株更容易在人与人之间传播,尽管专家们无法在短时间内得出任何结论。

随着奥密克戎变异株在几天内传播到世界各地,人们对它的关注度越来越高,而且病例急剧增加。根据 CDC 的报告,在 2 周内,美国观察到奥密克戎变异株数量增加了 2.5%。但是,在纽约新泽西地区,感染率约为 13%。

另一方面,在英国,奥密克戎变异株病例每 2-3 天就会翻一番。南非奥密克戎变异株的感染率增长速度比任何其他国家的前三波都要快。11 月 30 日,病例数为 10.3%,两天内上升至 16.5%。令人惊讶的是,在 12 月 2 日和 3 日,病例数分别为 22.4% 和 24.3%。

当将每种变异病毒的线性回归与整个范围内的野生型进行比较时,发现虽然伽马变异株与野生型具有相似的感染率,但贝塔变异株的感染率较低,而Delta感染靶细胞的效率提高了近两倍。。奥密克戎变异株的感染率是野生型的四倍,德尔塔变异株的感染率是野生型的两倍。这些发现表明,spike 序列影响感染性,奥密克戎变异株显示出比野生型或其他变异株更有效的 ACE2 介导的感染。

许多因素会影响奥密克戎变异株的高传染性。奥密克戎变异株的基因组测序数据表明,刺突蛋白中有 30 多个突变,新冠病毒通过这些突变识别宿主细胞。对这些突变数据的分析表明,它们通过逃避免疫反应来增加传播的机会。

N501Y 突变增加了与 ACE2 受体的结合亲和力,这是增加传播的主要影响因素,与 Q498R 结合,结合亲和力变得更强,并且奥密克戎变异株更容易进入宿主。此外,先前感染了奥密克戎变异株的患者再次感染的风险非常明显,表明具有更高的传染性。

奥密克戎变异株突变 H655Y 和 N679K 存在于furin切割位点附近,可以增加刺突切割,使病毒更具传染性。另一方面,P681 H 可以通过增加刺突蛋白的切割来增加传播率。

此外,新的变异株给出了PCR假阴性结果,这是由于 「S 基因 」 导致聚合酶链反应测试目标失败。这增加了传播感染的机会,全球范围内的传播速度更快。先前的一项研究表明,可能德尔塔变异株中正静电电位和亲和力之间的关系。增加的静电电位是在的 德尔塔和 Delta-plus 变异株中发现。包括 RBD 接口处的奥密克戎变体。

ACE2 保持纳摩尔水平的结合亲和力,这在贝塔、德尔塔和奥密克戎变异株中是相似的。因为需要 ACE2-RBD,似乎所有变异株已经达到纳摩尔级,使得病毒难以进一步发展。另一项计算研究预测,奥密克戎变异株与其他新冠病毒变异株相比,对 ACE2 的亲和力增加。

SARS-CoV-2 的奥密克戎变异株的刺突蛋白的结合域,例如 Q493R、N501Y、S371L、S373P、S375F、Q498R 和 T478K 是对 ACE2.21,32 具有更高的亲和力。因此,它表明奥密克戎变异株比其他变异株传播性更强。

此外,一旦进入细胞,奥密克戎变异株在引起细胞融合方面不如德尔塔有效,这与细胞间传播不良有关。在严重疾病后收集的呼吸道组织中经常发现融合细胞。事实上,在利用肺细胞进行的传播感染实验中,将活奥密克戎变异株病毒与德尔塔变异株进行了比较,发现奥密克戎变异株在复制时要差得多,这也印证了调查结果。

04奥密克戎变异株和当前 COVID -19 疫苗
SARS-CoV-2 的奥密克戎变异株是从 COVID-19 疫苗接种患者中发现的,表明新变种具有免疫侵袭性,需要更新疫苗。

Saxena 等人分析了 RBD 中报告的 SARS–CoV-2 奥密克戎变异株刺突的突变,并假设目前可及的 “进入抑制剂” 可能对新兴变异株无效。奥密克戎变异株的刺突蛋白中的重度突变与增加的传染性和抗体逃避有关。

在 SARS-CoV-2 恢复期或接种疫苗的人群中,多克隆抗体靶向的中和表位的数量是病毒逃逸遗传屏障的重要预测指标。单一单克隆抗体易受逃避突变的影响,但针对非重叠表位的组合更具抗性。

令人惊讶的是,在大多数疫苗中检测不到奥密克戎变异中和。计算方法还表明,奥密克戎变异株的抗原特性是不详的,并与其突变相关。尽管已经进行了各种探索以研制有效的疫苗,但新变异株的出现引起了人们对中和 COVID -19 疫苗诱导的抗体的功效的担忧,因为奥密克戎变异株已经感染了南非、香港和许多其他国际及地区的接种疫苗者。

COVID-19 疫苗的潜在影响仍在针对这种新变种进行分析。两次 BNT 疫苗接种,在感染德尔塔变异株时可以提供超过 90% 的针对严重疾病的保护,但对奥密克戎型 SARS-CoV-2 的效果可能显着降低。

然而,COVID-19 疫苗对德尔塔等以前的变异株的效果显示出该疫苗在减少重症和死亡方面的潜力。此外,使用基因组和流行病学数据证实了完全接种疫苗者之间的多次德尔塔传播。

由于疫苗诱导的免疫是通过病毒的刺突蛋白为靶点的,因此严重突变的奥密克戎变异株刺突蛋白能够降低接种个体血清的中和活性,这表明对奥密克戎变体的保护较少。只有 20% 和 24% 的 BNT162b2 接受者分别检测到针对奥密克戎变体 HKU691 和 HKU344 坼 R346K 的中和抗体,但 Coronavac 接受者没有一个。

奥密克戎变异株的几何平均中和抗体滴度(GMT)比 BNT162b2 受体的祖先病毒低 35.7-39.9 倍,两种奥密克戎分离株的 GMT 均显著低于贝塔和德尔塔变异株。在 HKU691 和 HKU344-R346K 之间,GMT 没有明显差。

Pfizer/BioNTech 和 Mod-erna 的 mRNA 疫苗对于在美国和世界范围内发起大规模疫苗接种活动至关重要。两种疫苗都产生高滴度抗 SARS-CoV-2 Spike (S) 蛋白特异性抗体,可以中和最初循环的 SARS-CoV-2 毒株和疫苗设计阶段后开发的后续变体。在动物模型和人类中,mRNA 疫苗产生的中和抗体似乎是 COVID -19 保护的主要相关因素。

辉瑞的 BioNTech 疫苗的实验室研究表明,三剂疫苗对奥密克戎变体具有高水平的保护作用。加强剂量可使中和抗体滴度比其他两个剂量提高 25 倍。抗刺突抗体水平可以预测 SARS-CoV-2 变体的中和作用。CD4+T 细胞反应在 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗中很强。根据最近的研究结果,滤泡辅助性T细胞(TFH 细胞)反应对于通过这种成功的人类疫苗接种形成长期免疫至关重要。接受 mRNA 疫苗接种的个体对奥密克戎变异株的中和作用仅比野生型低 4-6 倍,这意味着中和抗体反应的交叉反应性增加。因此,假设当前的 COVID-19 疫苗将保护接种疫苗的个体降低疾病严重程度,因为疫苗诱导的 T 细胞靶向的大多数表位在奥密克戎变体中没有突变。

然而,各个机构已经开始开发奥密克戎变异株特异性 COVID-19 疫苗,并有足够的信心在 2022 年 3 月内向市场供应疫苗。

由于担心免疫力下降和整个冬季出现新一波疾病的可能性,自夏季以来,许多国家都推出了 COVID-19 疫苗的加强针。

另一方面,在一家南非医院(NetCare's Hospital)中,75% 的奥密克戎变异株阳性患者未接种疫苗,并且与接种疫苗的个体相比具有重要的结果,这表明现有疫苗可能保护奥密克戎变异。奥密克戎变异株是 SARS-CoV-2 的一种新型且可能更具传播性的毒株,被怀疑出现在疫苗接种率低的地方,南非只有 7.5% 的人接种了疫苗。科学家们发现,在疫苗接种率低和传播率高的情况下,病毒更有可能发生变异。

05当前情况和对全球奥密克戎变异株的反应
SARS-CoV-2 的奥密克戎变异株在南非和博茨瓦纳被发现后并未停止。截至 2021 年 12 月 15 日,现已在全球 80 多个不同地区检测到,英国、丹麦和挪威、美国的三十六个州已经受到奥密克戎变异株的影响,并且病例正在以更高的速度增加。奥密克戎变异株已在加拿大、美国、英国、法国、西班牙、赞比亚、博茨瓦纳、纳米比亚、南非、冰岛、挪威、爱尔兰、印度、韩国、新加坡、香港、澳大利亚、和莫桑比克局部传播。尽管其他国家,如巴西、阿根廷、泰国、俄罗斯、中国、墨西哥和更多国家都有奥密克戎变异株患者,但在来自受感染国家的游客中检测到了它(图 2)。


据推测,新的重度突变变异株奥密克戎不会在当地传播。感染奥密克戎变异株的患者仍然没有表现出任何严重的疾病结果。因此,认为该变异株与其他变异株相比是一种温和的变异株。然而,由于 SARS-CoV-2 的奥密克戎变体,需要更多的数据来确定疾病的严重程度。由于数据稀缺,无法确定奥密克戎变异株的传染性和致病性。就在世界上几个国家开始放宽边境限制之际,有关南非新发现的冠状病毒品种的报道使许多大门再次轰然关闭。

11 月 26 日,世界卫生组织 (WHO) 确定了 SARS-CoV-2 的新型 B.1.1.529 变异株,命名为奥密克戎。因此,世界各地采取了各种策略来限制这种新变种的传播。世卫组织在南非采取了多种方法来帮助监测、追踪接触者、预防感染和治疗。

博茨瓦纳的氧气生产和输送有所增加,这对于治疗危重病人至关重要。为了保护美国免受奥密克戎变异株的侵害,美国政府于 2021 年 12 月 2 日宣布了多项计划。其中包括覆盖有资格获得加强针的个人、在家中免费进行 COVID-19 测试、旅行限制、获得加强针的带薪休假,为了帮助其他国家战胜奥密克戎变异株,美国计划再发送 2 亿剂疫苗。他们还主动保持场所通风良好,并强调佩戴口罩。疫苗计划和检测以及追踪和隔离系统仍然是减少传播的最有效方法。纽约市的所有私营部门工作人员都必须接种疫苗。

同样,英国政府也宣布了不同的措施,例如在所有公共场所强制佩戴口罩,如果与奥密克戎变异株感染者接触,则隔离十天,以及对旅行者强制自我隔离。

印度是人口最稠密的国家之一,已采取五项措施来对抗新的 COVID -19 传播。每个人的强制性风险概况、机构范围内的隔离、样本的基因组测序、对密切接触者追踪以及严格遵守 COVID -19 的适当行为都是其中之一。

孟加拉国是一个低收入国家,已经宣布了一项应对奥密克戎变异株的计划,尽管它尚未在孟加拉国被发现。该计划包括来自南非、纳米比亚、津巴布韦、博茨瓦纳、斯威士兰、莱索托和世界卫生组织列出的其他新变种感染国家的旅行者,这些国家应该接受更多的医学检测和筛查。无论是社交、政治、宗教还是其他方面,都必须避免任何类型的公共集会。离开家时必须戴口罩,并满足所有其他基本健康需求。

奥密克戎变异株的发生引起了世界各国的关注,强调了大流行防范的重要性。然而,越来越多的希望是随着 SARS-COV-2 变异株奥密克戎越来越流行,将导致比以前的菌株更轻的疾病。

英格兰、苏格兰和南非的研究人员发现,与德尔塔变异株相比,奥密克戎变异株的住院风险降低了 15% 到 80%。尽管病例数要多得多,但监测数据显示,最新的奥密克戎驱动的疾病与过去的相比,住院和死亡人数明显减少。

06治疗和管理策略
南非的奥密克戎变异株阳性患者症状非常轻微,直到现在都不需要氧气支持。然而,英国的奥密克戎变异株阳性的患者却面临着不同的情况。

疫苗专家 Shabir Madhi 在接受全球健康危机协调中心采访时表示,在南非,由于前三波感染的发生,大部分人免疫力很强。因此,做好应对任何不幸的情况的治疗和管理程序都是必须的。

一位来自印度的奥密克戎变异株阳性的患者分享了他的康复经历,他在医院期间没有出现任何相关的症状,这与他在德尔塔住院期间的情况形成鲜明的对比。医生根据他感染的严重程度,给他服用了维生素 C 和抗生素。

Angelique Coetzee 医生是南非首批治疗奥密克戎变异株阳性患者的医生之一,他告诉我们这种疾病的症状只是咽痛、疲劳会持续一天;因此,必须与卫生专业人员会面并接受检测才能根据需要进行有效治疗。

根据健康专家 Kumar 和 Wu 的说法,辉瑞和默克的抗病毒药可以有效治疗轻度至中度 COVID -19 相关疾病。不同的实验室发现证明了 sotrovimab 的有用性,这是一种在 SARS 康复患者血液中发现的单克隆抗体,因为它具有阻断 SARS 和 SARS –CoV-2 的潜力。根据最近的数据,皮质类固醇和 IL-6 受体阻滞剂在治疗重症 COVID -19 患者中仍然有效。

为了应对即将到来的激增,世卫组织建议各国改进对病例的监测和测序,在 GISAID 等公开可用的数据库上共享基因组序列,向世卫组织报告初始病例或集群,并进行实地调查和实验室评估,以更好地了解奥密克戎变异株的不同的传播或疾病特征,或对疫苗有效性有影响。

由于奥密克戎变异株,世界卫生组织发布了旅行建议,对于 60 岁以上及特殊人群处于健康考虑,建议暂时限制出行计划。专家推荐接种新冠疫苗并保持注射加强针,因为它们仍然可以保护人们免受 SARS–CoV-2 的所有变异株的侵害

07结论和建议
SARS-CoV-2 的突变是一个连续的过程,会导致多种变异株的发生。而变异株正是严重感染浪潮背后的原因,新的奥密克戎变异株可能会继续出现这种情况。

尽管最新变种的传染性、流行性和严重性仍然未知,但仍在进行调查以获取有关 SARS-CoV-2 的奥密克戎变异株的每一个细节,以推荐有效的方法来防止即将到来的激增。

同时,需要在全球范围内维持之前应对 COVID-19 大流行的建议以及新的控制方向,例如对所有样本进行基因组测序、保持社交距离、继续为所有人接种疫苗以及在不同的地方隔离奥密克戎变异株感染者。

文献出处J Med Virol . 2022 May;94(5):1825-1832. doi: 10.1002/jmv.27588. Epub 2022 Jan 23.

题图:
https://media.telemundosanantonio.com/2021/11/tlmd-variante-coronavirus-shutterstock_2011221854.jpg?quality=85&strip=all&resize=1200%2C675



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发表于 2022-4-23 14:08 | 显示全部楼层
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发表于 2022-4-23 14:49 | 显示全部楼层
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发表于 2022-4-23 16:01 | 显示全部楼层
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上海、吉林便是由奥密克戎变异株引起,期隐蔽性、传染性如此强,超过人类的认知与想象。
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发表于 2022-4-24 05:35 | 显示全部楼层
学习了,谢谢小白老师分享!
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发表于 2022-4-24 11:14 | 显示全部楼层
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发表于 2022-5-28 17:02 | 显示全部楼层
广泛突变的奥密克戎变异株可能会在国际范围内传播,感染风险激增,在某些地区造成严重影响。 上海、吉林便是由奥密克戎变异株引起,期隐蔽性、传染性如此强,超过人类的认知与想象。
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