1引言
细菌耐药性（Bacterial antimicrobial resistance，AMR）已经成为 21 世纪主要的公共卫生威胁之一，有预测表明，到 2050 年 AMR 可能导致 1000 万人/年的死亡，因此 AMR 的传播是一个亟待解决的问题。
了解目前 AMR 负担的规模、世界不同地区的趋势以及导致 AMR 负担的主要病原体-药物组合的信息至关重要。如果不加以控制，AMR 的传播可能会使许多细菌病原体在未来更为致命。美国华盛顿大学健康指标与评估研究所 Mohsen Naghavi 博士曾带领研究团队展开研究，对细菌 AMR 的全球负担进行了估计。
2方法
2.1 概述
《2019 年全球疾病、伤害和风险因素负担研究》（GBD）是按年龄和性别分类，对不同疾病的死亡和发病率估算，提供 1990-2019 年 204 个国家和地区的 369 种疾病和伤害造成的疾病负担的估计。研究人员基于这一信息，并结合多个数据源所得到的数据进行建模分析，得出对细菌 AMR 全球负担的估计。
2.2 数据来源
制药公司、诊断实验室和临床试验数据；（2）大型多中心研究、小型研究、临床试验和位于中低收入国家研究机构的（LMICs）高质量数据；（3）提供诊断检测的公立和私立医院与公共卫生机构的数据；（4）全球监测网络；（5）加强监测系统；（6）国家监测系统；（7）以及对结核分枝杆菌和淋病奈瑟菌等特定微生物的监测系统。
2.3 建模步骤
（1）基于 2019 年 GBD 病死率数据，建立随机效应 logistic 回归模型，预测传染病、孕产妇、新生儿和营养性疾病，非传染性疾病，创伤等死亡人群的脓毒血症发生率，该率再乘以 GBD 死亡专率，以此来估计并确定死亡类别，即感染起主要作用的死亡、非感染性疾病中因脓毒血症导致的死亡、2019 年 GBD 中所有因感染导致的死亡。
（2）将非感染性因素起病且并发脓毒血症的死亡细分为特定的感染综合征。对于因感染起病的死亡被归为相应的单一感染综合征。被列为 2019 年 GBD 死亡和残疾原因的 9 种感染综合征为：下呼吸道和胸腔感染；中枢神经系统感染；伤寒、副伤寒和侵入性非伤寒沙门氏菌；尿路感染；腹泻；肺结核；细菌性皮肤感染；心脏感染；淋病和衣原体。
研究人员使用 GBD 2019 年发病率估计数作为感染综合征发病率的基线。在这一基线上，研究人员又增加了每种与非传染性疾病（NCDs）、孕产妇、新生儿和营养性疾病（MNNDs）、创伤同时发生的感染综合征的病例数，即用 NCDs、MNNDs 和创伤（按年龄、性别、区域和 GBD）合并感染综合征的死亡人数除以相应综合征特异性和病原体特异性的病死率（case-fatality ratios ，CFR）。
（3）用贝叶斯元回归工具 MR-BRT 来估算病原体特异性病死率（CFRs）。
（4）基于 CFRs，用部分观测和复合观测的多项式估计（multinomial estimation with partial and composite observations）建模，估计每种感染综合征的病原体分布情况。
（5）用两阶段时空模型框架来估计各区域病原体-药物组合的耐药流行率，并拟合一个堆叠集成模型，将该模型的估计量输入到时空高斯过程回归模型（Gaussian Process Regression，GPR）中，对估计量进行时空平滑处理。
（6）根据 65 项人口统计学健康调查（Demographic Health Surveys）和 138 项多指标聚类调查（Multiple Indicator Cluster Surveys）的数据来量化中低收入国家（LMICs）的抗生素使用情况，连同来自 IQVIA、WHO 和欧洲疾病预防和控制中心（ECDC）的药品销售数据，用集成 GPR 对抗生素消耗产生一个地点-年协变量，评估抗生素消耗水平和耐药性传播的关系。
（7）计算同一分离株对不同抗生素共发生耐药的 Pearson 相关系数，并结合耐药流行率，得到每种抗生素耐药性组合的耐药流行率的多元二项分布。
（8）根据耐药和药敏信息，运用两阶段嵌套混合效应多元回归模型（meta-regression model）来估计每一种病原体-药物组合的相对死亡风险。对于非致命的风险，用该模型来研究超长住院时间。
（9）计算人群归因分数（Population Attributable Fraction，PAF）：PAF 表示，如果耐药感染对分析中的所有抗生素敏感，则可能发生的死亡年数（YLLs）或残疾年数（YLDs）减少的比例。
（10）计算归因 YLLs（疾病导致的寿命损失年）和归因 YLDs（疾病所致伤残引起的健康寿命损失年）：前者为感染死亡率 × 感染综合征死亡率 × 归因于每种病原体的感染综合征死亡率 ×PAF，后者为感染综合征发病率 × 归因于每种病原体的感染综合征发病率 × 每例病例的 YLDs×PAF。计算 DALYs（伤残调整寿命年），即将 YLLs 和 YLDs 相加。
3结果
研究表明，估计 2019 年全球直接归因于细菌耐药和与细菌耐药相关的死亡分别为 127 万和 495 万（表 2）。
在 21 个 GBD 地区中，澳大拉西亚的 AMR 负担最低，直接归因于 AMR 的死亡为 6.5 人/10 万人，与 AMR 相关的死亡为 28.0 人/10 万人。
撒哈拉以南西部非洲的负担最重，直接归因于 AMR 的死亡为 27.3 人/10 万人，与 AMR 相关的死亡为 114.8 人/10 万人。
5 个区域与 AMR 相关的全年龄死亡率高于 75 / 100000：撒哈拉以南非洲和南亚的 4 个区域。
三种感染综合征主导了归因于 AMR 和与之相关的全球负担：下呼吸道和胸腔感染、血流感染和腹腔内感染。这三种感染综合征中，78.8% 的死亡归因于 AMR，仅下呼吸道感染就造成了 40 多万的归因死亡和 150 万的相关死亡（图 3）。
归因于 AMR 死亡的 6 种主要病原体为（图 4）：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。与 AMR 相关的死亡的 6 种主要病原体为：结核分枝杆菌、屎肠球菌、肠杆菌、无乳链球菌（B 组链球菌）、伤寒杆菌和粪肠球菌。其中，大肠杆菌造成的死亡人数最多，其次是肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌。
6 种主要病原体所造成的 AMR 负担的比例在 GBD 不同区域之间存在显著差异。
在高收入地区，因 AMR 致命的负担与两种病原体有关：金黄色葡萄球菌（26.1% 的死亡归因于 AMR，25.4% 的死亡与 AMR 相关）和大肠杆菌（23.4% 的死亡归因于 AMR，24.3% 的死亡与 AMR 相关）；
相比之下，在撒哈拉以南非洲，每一种病原体在 AMR 负担中所占比例较小：肺炎链球菌造成的死亡 15.9% 归因于 AMR， 19.0% 与 AMR 相关；肺炎克雷伯杆菌造成的死亡 19.9% 归因于 AMR， 17.5% 与 AMR 相关（图 5）。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是研究分析中的一种病原体-药物组合，有超过 10 万例死亡和 350 万 DALYs 可归因于耐药性（图 6）。
另有 6 种病原体-药物组合中，每一种导致 5 万至 10 万例耐药性死亡：多重耐药（不包括泛耐药）结核杆菌、耐第三代头孢菌素大肠杆菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、耐氟喹诺酮类大肠杆菌、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌、耐第三代头孢菌素类肺炎克雷伯杆菌（图 6）。
在第二梯度病原体-药物组合中，10 种组合每一种造成的 2.5 万至 5 万例死亡归因于 AMR。在这 10 种组合中，4 种为耐氟喹诺酮类药物，3 种为耐碳青霉烯类药物，2 种为耐甲氧苄啶磺胺甲基异恶唑类药物。
在导致耐药性死亡的 7 种主要病原体-药物组合中，耐药分离株比例因国家和地区而有很大差异。
对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，通常在北非和中东国家（如伊拉克和科威特）耐药率最高（60% 至 80% 以下），在欧洲和撒哈拉以南非洲的几个国家耐药率最低（低于 5%）。对于异烟肼和利福平共耐药（不包括泛耐药）的结核分枝杆菌，在东欧的耐药率最高（主要为 10% 至 30% 以下），在世界各地许多国家的耐药率低于 5%。
4讨论
2019 年，通过对 88 个病原体-药物组合进行评估，发现全球有约 495 万人死于耐药感染，其中 127 万死亡病例可直接归因于耐药，所有年龄段因 AMR 导致的死亡率在一些中低收入国家是最高的。因此，AMR 不仅是全球的一个主要健康问题，而且对一些贫穷国家来说是一个特别严重的问题。
WHO 已确定造成 2019 年 AMR 负担的所有 6 种主要病原体为：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。然而，这些病原体中只有一种是全球卫生干预计划的重点 —— 肺炎链球菌，主要是通过接种肺炎球菌疫苗实现。
应对 AMR 的干预策略主要分为五类：
第一，预防和控制感染是基础，也是防止 AMR 传播的基石。如制定以医院和社区为基础的感染预防和控制计划，前者的重点是预防医院获得性感染，后者的重点是水、环境卫生和个人卫生。社区计划在中低收入国家尤为重要，因为这些国家的 AMR 负担最高，而且清洁水和卫生基础设施薄弱。
第二，通过接种疫苗预防感染，减少抗生素的使用。六种主要病原体中只有肺炎链球菌感染可以通过接种疫苗进行预防，需加快研发其他细菌病原体疫苗。对于病毒疫苗，如流感或轮状病毒疫苗，在预防发热性疾病方面发挥了作用，这也可以减少抗生素的处方量。
第三，减少与治疗疾病无关的抗生素的使用。养殖业中抗生素使用的增加已经被认为是导致人类 AMR 的一个潜在因素，尽管直接的因果关系仍有争议。
第四，当抗生素对改善人类健康没有必要时（如治疗病毒性感染），应优先考虑尽量减少抗生素的使用。为此，需创建优良的检测设备，使临床医生能够快速准确地诊断感染，这样就可以在适当的时候减少或停止使用抗生素。
第五，加大对新抗生素研发的投资，以及对一些地区获得二线抗生素的投资。
许多人可能会认为，富裕地区随着抗生素消耗的增加，细菌 AMR 负担也会相应增加。
然而，研究者发现，死亡率最高的是撒哈拉以南非洲和南亚地区，细菌 AMR 的高负担与耐药性的流行和严重感染（如下呼吸道感染、血流感染和腹腔内感染）相关，这些地区的严重感染率较高。
在中低收入国家高 AMR 负担的驱动因素包括：实验室基础设施稀缺，导致无法进行微生物检测，无法为治疗提供信息，以停止或减少抗生素的使用；由于法规不健全和抗生素容易获得，导致抗生素使用不当；二线和三线抗生素的获取不足；假冒或不合格的抗生素可能导致耐药性；以及卫生设施和卫生条件差。
5结语
Mohsen Naghavi 博士团队的研究结果是迄今为止对细菌 AMR 负担进行的最全面的分析，反映了最佳和最广泛的可用数据范围，纳入了不同的数据源，使用了多年来 GBD 分析中经过测试和迭代的模型。
在未来，这项研究成果可以用来更好地指导治疗，可以确定特定感染综合征的主要细菌病原体和有效抗生素，可用于为特定地区量身定制的感染综合征的治疗提供信息。
文献出处Lancet . 2022 Feb 12;399(10325):629-655. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0. Epub 2022 Jan 19.
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发表于 2022-4-12 07:53:03
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