隐球菌 vs 结核菌——双菌傍地走，安能辨谁是真凶?

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隐球菌 vs 结核菌——双菌傍地走，安能辨谁是真凶?

作者：王萌冉、金文婷、马玉燕

审阅：胡必杰、潘 珏



一、病史简介

男性，33岁，浙江人，2018-03-27入中山医院感染病科

主诉：发现肝门肿块、肺结节4月

现病史：

4月前患者自觉偶有腹痛，主要位于脐上，阵发性烧灼样痛，不剧，伴恶心，无明显发热、呕吐、腹泻等不适。2017-11-06至当地医院查血常规未见异常，CRP：9.6mg/L，ESR：17mm/H；ALT/AST：54/39 U/L；上腹部增强MRI：肝门部及门静脉-下腔静脉间隙多发肿大淋巴结；胸部CT示右下肺结节；予头孢曲松抗感染治疗13天，腹痛消失。

2017-11-28 就诊于我院，查PET/CT：右肺下叶空泡结节、多处（右侧锁骨区、纵隔内气管右旁及右肺门）稍大淋巴结、肝门区及门腔静脉间隙肿大淋巴结，均伴糖代谢异常增高；T-SPOT：A/B：42/85；血隐球菌荚膜抗原：阴性。2018-11-30 我院行CT引导下右肺下叶病灶穿刺活检，病理：镜下见多量组织细胞聚集而成的肉芽肿，组织细胞内见大量真菌成分；特殊染色：PAS（++），抗酸（-），六胺银（++++），网染（+）。

2017-12-13考虑肺隐球菌感染，收入感染病科，当天开始氟康唑0.6g qd抗隐球菌治疗；肝门淋巴结肿大，考虑隐球菌感染可能，建议超声胃镜下肝门淋巴结穿刺活检，患者拒绝。2017-12-17随访氟康唑谷浓度：21.7mg/L，予以减量至0.4g qd。

2017-12-27复查胸部CT，右肺病灶较前略有吸收；上腹部增强MRI，肝门区、门腔静脉间隙多发淋巴结肿大，与前相仿。2018-01-30再次复查胸部CT右肺病灶较前吸收，继续予以氟康唑0.4g qd治疗。

2018-03-20复查胸部CT示病灶较前相仿；T-SPOT：A/B：53/29；同时上腹部增强MRI示肝门区多发淋巴结肿大，较前无明显缩小，自觉无明显腹部不适。故于2018-03-27再次收入我科。

既往史及个人史：否认高血压、糖尿病等慢性病史；否认结核、肝炎等传染病史。否认疫区接触史，否认生食石蟹、蝲蛄或食用醉虾醉蟹史，否认家禽、家畜或发霉物质接触史，否认发病前外出旅游史。

二、入院检查（2018-03-27)

体格检查

T 36.7℃， P 80bpm， R 22次/分， BP 130/78mmHg；

全身皮肤无皮疹，无瘀点瘀斑，未及浅表淋巴结肿大。双肺呼吸音清，未及明显啰音。心尖部未及杂音。腹平软，无压痛，反跳痛。

实验室检查

血常规：WBC 6.89X10^9/L；N 64.7%；Hb 143g/L；

炎症标志物：hs-CRP 2.8mg/L；ESR 6mm/H；PCT 0.05ng/mL

尿常规、粪常规+隐血均阴性；

肝肾功能：ALT-AST 27/23 U/L；Scr 77μmol/L，BUN 4.2mmol/L；

出凝血功能、甲状腺功能、肿瘤标志物、心肌损伤标志物：（-）

细胞免疫检查：正常；

自身抗体：ANA 1:100，ANCA（-），抗GBM抗体（-）；

免疫球蛋白+补体全套：正常；

血隐球菌荚膜抗原、肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验：（-）

痰涂片+普通细菌和真菌培养：阴性；

血气分析：PaO2 79mmHg，SpO2 96%；

辅助检查

03-27 心电图：正常；



三、临床分析

病史特点：患者青年男性，因腹痛于外院就诊，发现右肺结节及肝门淋巴结肿大；炎症标志物基本正常，多次随访T-SPOT明显升高，血隐球菌荚膜抗原检测阴性；PET/CT检查见右肺下叶空泡结节、多处（右侧锁骨区、纵隔内气管右旁及右肺门）稍大淋巴结。气管镜下肺穿刺活检病理见多量组织细胞聚集而成的肉芽肿，组织细胞内见大量真菌成分；特殊染色：PAS（++），抗酸（-），六胺银（++++）；氟康唑抗隐球菌治疗肺内病灶吸收；考虑肺隐球菌病成立。上腹部增强MRI见肝门部及门腔静脉间隙多发肿大淋巴结，抗隐球菌后复查肝门部肿大淋巴结未见明显缩小，故肝门部病灶需考虑以下疾病：

肝门淋巴结隐球菌感染：患者肺部隐球菌病病理诊断明确，以一元论考虑患者肝门部淋巴结肿大为隐球菌感染可能，但肺外隐球菌病通常累及淋巴结较少，且患者无免疫抑制状态，播散性隐球菌病可能较低。同时，经过氟康唑抗隐球菌治疗4月，肝门部淋巴结也未见明显缩小，故该可能较小。

肝门淋巴结结核：多为亚急性或慢性病程，淋巴结肿大多为单个肿大或多个黏连，一般不伴有高热等毒性症状。患者多次随访T-SPOT均明显升高，需要考虑存在活动性结核可能性，鉴于PET/CT检查显示肝门部、门腔静脉间隙处多发淋巴结肿大伴糖代谢明显升高，如果能排除隐球菌感染或肿瘤转移，结核感染可成为一种解释，可做腹腔淋巴结穿刺活检以明确诊断。

肝门淋巴结其他感染：如寄生虫、非结核分枝杆菌等感染。非结核分枝杆菌最常见感染部位为肺，也可累及淋巴结，最常见部位为颈部，也可累及其他淋巴结。多数非结核分枝杆菌感染，通常临床症状较轻微，炎症标志物升高不明显，T-SPOT阴性，该例患者淋巴结肿大部位在肝门处，且多次查T-SPOT明显升高，故可能性小。寄生虫感染多可出现发热、嗜酸性粒细胞升高、IgE升高等，可查寄生虫抗体排除。

肿瘤性疾病：该例患者PET/CT提示右侧锁骨区、纵膈内气管旁、肝门部及门腔静脉间隙处多发淋巴结肿大以及右肺下叶病灶，均伴糖代谢异常增高，需考虑恶性肿瘤伴淋巴结转移可能或血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤，可通过淋巴结穿刺活检以明确诊断。

IgG4相关性疾病：IgG4相关疾病主要是自身免疫介导的炎性纤维化疾病，可以造成器官肿大、组织破坏等，亦可以引起全身多发淋巴结肿大，病理可见IgG4阳性浆细胞浸润。本例患者IgG水平、补体水平等均未见明显异常，故可能性较小，可通过淋巴结穿刺活检以排除。



四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2018-03-28 全麻下行超声胃镜检查及肝门部淋巴结活检；超声胃镜下探及肝门部多发淋巴结肿大，部分融合成团，内部回声偏低，最大者大小约1.5×1.6cm；予22G穿刺针进行穿刺，穿刺出少量淡血性液体及组织条。

病理结果示：血凝块内可见淋巴细胞、坏死组织及嗜伊红渗出物；特殊染色未检出明确阳性病原体。

考虑患者恶性肿瘤、结核感染依据不足，出院后继续予以氟康唑0.4g qd抗隐球菌治疗。

出院后随访

2018-04-11 随访血常规未见明显异常；随访炎症标志物：ESR：4mm/H，CRP：2.3mg/L，PCT：0.06ng/mL；T-SPOT：A/B：35/88；

2018-04-16 结核培养（3-28 超声胃镜下肝门淋巴结组织）回报：结核分枝杆菌阳性。电话通知患者来我科调整抗感染方案。

图片

2018-04-24 胸部CT提示右肺下叶结节状密度增高影，考虑疗程已4月余，病灶稳定，同时抗隐球菌及结核药物毒副反应大，予停用氟康唑。淋巴结结核诊断明确，予以异烟肼0.3g qd+利福平0.45g qd+吡嗪酰胺1g qd+乙胺丁醇0.75g qd抗结核治疗。

2018-06-21 患者随访胸部CT：右下肺病灶较2018-04-24基本相仿；随访上腹部增强MRI：肝门区、门腔静脉间隙多发炎性淋巴结轻度肿大，较2018-03-22片有缩小；

2018-08-10 患者再次至我科随访，复查T-SPOT：A/B：28/59；胸部CT示右下肺病灶较2018-06-21略有缩小；上腹部增强MRI示：肝门区、门腔静脉间隙多发小结节影，较2018-06-21片略有缩小。目前继续四联抗结核中…



治疗后反应

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

肝门淋巴结结核

右肺隐球菌病

诊断依据：

患者青年男性，因上腹部疼痛发现肝门肿块和右肺小结节，无其他伴随症状；炎症标志物基本正常，多次随访T-SPOT明显升高，血隐球菌荚膜抗原检测阴性；PET/CT检查见右肺下叶病灶及肝门部淋巴结代谢明显升高；肺穿刺活检病理见多量组织细胞聚集而成的肉芽肿，组织细胞内见大量真菌成分；特殊染色：PAS（++），抗酸（-），六胺银（++++）；肺真菌感染诊断明确。鉴于氟康唑治疗有效，结合胸部CT的影像学表现和病理所见，肺隐球菌感染首选考虑。抗真菌治疗后肝门淋巴结无缩小，而该处肿大淋巴结穿刺，病理内见淋巴细胞及坏死组织，培养结果为“结核分枝杆菌”；改用抗结核治疗后，肝门部淋巴结有部分吸收，故肝门淋巴结结核诊断可以明确。



六、经验与体会

结核病可累及全身几乎所有的器官和组织，累及肺实质以外的结核病均称为肺外结核，目前占结核病20-25%，其中没有合并肺结核的约占14%。最常累及的部位包括淋巴结、胸腹膜、心包、泌尿生殖系统、骨关节、消化道及中枢神经系统等，其中淋巴结结核占首位，淋巴结结核中颈部淋巴结最多见，腹部淋巴结结核较少，后者最主要累及的淋巴结依次为：肠系膜淋巴结（73.7%）、肝门部及门腔间隙淋巴结（63.2%）、肝十二指肠韧带周围淋巴结（57.9%）、肝胃韧带周围淋巴结（47.4%）和腹主动脉周围上部淋巴结（47.4%）。腹腔淋巴结结核的临床症状通常不典型，可能包括持续性的腹痛、发热、消瘦等，其确诊金标准为淋巴结活检病理检查以及病原学结核分枝杆菌培养。我院感染病科开设病房3年以来，已收治肺外结核百余例，淋巴结结核、腹腔结核患者超过半数。

2016年美国IDSA《成人和儿童结核病的诊断指南》及英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）《结核病指南》均推荐怀疑肺外结核者尽量获取标本送检病理学检查及分枝杆菌培养。本例患者肝门淋巴结穿刺活检病理学检查虽未见明确凝固性坏死，特殊染色也未见明确阳性菌证据；但淋巴结组织培养阳性，因此对于病理学检查阴性的患者，不能轻易除外结核诊断，培养阳性仍为确诊金标准。

超声内镜（简称EUS）是微型高频超声探头安置在内镜前端，当内镜进入胃腔后，在内镜直接观察腔内形态的同时，又可进行实时超声扫描，以获得管道壁各层次的组织学特征及周围邻近脏器的超声图像。我院内镜中心开展超声内镜检查及超声内镜下穿刺诊断数量，每年超过3000例，积累了丰富的经验。本例患者最终得以明确诊断，正是得益于超声胃镜下淋巴结穿刺活检术。

隐球菌是一种机会性致病的病原体，其感染主要在免疫力低下患者中较为多见。隐球菌可以感染人体的任何组织和脏器，最常见的部位是肺部和颅脑，其他包括皮肤、淋巴结及骨关节等，播散性隐球菌病更常见于免疫抑制患者，但腹腔淋巴结隐球菌病少见。隐球菌感染的临床表现多种多样，常见慢性隐匿起病的无症状患者，多于体检时发现病灶，急性重症感染多见于免疫抑制患者。其确诊主要依靠病理检查和病灶标本的病原学涂片和培养。一旦确诊，需早期治疗，防止感染播散至中枢神经系统。

本例患者全身症状轻微，仅起病初有轻度腹痛，影像学检查才发现肝门淋巴结肿大。虽早期即有T-SPOT升高，但由于患者肺内病灶病理活检及特殊染色均明确提示隐球菌感染，故以一元论考虑认为隐球菌感染可能性大而未抗结核治疗。但对于少见、疑难或治疗后无明显效果的临床病例，尤其是部分病灶有效，部分病灶无明显效果的患者，不能拘泥于一元论解释，需完整考虑临床可能性。本例最终肝门淋巴结培养显示结核分枝杆菌阳性，故肝门淋巴结结核诊断明确，与肺隐球菌病同时存在，予以抗结核治疗后肝门部病灶逐渐吸收，T-SPOT逐渐下降。



参考文献：

[1] Sunnetcioglu, et al. Comparative analysis of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis of 411 cases. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 2015, 14: 34;

[2] Sotgiu G, et, al. Determinants of siteof tuberculosis disease: An analysis of European surveillance data from 2003 to2014. PLoS ONE, 2017, 12(11): e0186499;

[3] Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, etal. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America. Clin. Infect. Dis.2010, 50(3): 291-322;

[4] Wang J, Chen Q, Wu X, et al. Role ofendoscopic ultrasound-guide fine needle aspiration in evaluating mediastinal and intra-abdominal lymphadenopathies of unknown origin. Oncol Lett, 2018,15(5): 6991-6998;

上海中山医院感染病科

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谢谢老师分享病例，学习了~~~~~~~~~~~~

小白天使

谢谢老师的疑难案例分享！

lj149114

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地西泮

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