探案：这个隐藏很深的元凶，被TA轻易挖掘！

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探案：这个隐藏很深的元凶，被TA轻易挖掘！

作者：骆煜、金文婷

审阅：胡必杰、潘 珏



一、病史简介

男性，51岁，安徽人，2018-11-15入中山医院感染病科

主诉：发热伴咳嗽2月

现病史：

2018年9月患者出现发热伴咳嗽，干咳为主，Tmax 38.4℃，无明显畏寒、寒战，无气促，至当地医院予抗感染治疗8天（具体不详），症状无明显好转。

2018-09-25至安庆某医院，查血WBC 3.50*10^9/L，N 26.7%，PLT 43*10^9/L，CRP 60.4mg/L，PCT 0.21ng/ml，胸部CT示两肺结节灶，转移待排；两肺炎症。予静滴哌拉西林他唑巴坦+莫西沙星+伏立康唑抗感染，辅以地塞米松治疗1周，发热、咳嗽症状逐渐好转，SpO2 98%左右，10-10出院。

1周后再次发热、咳嗽，Tmax39.4℃，10-18再次至安庆医院就诊，查WBC 3.42*10^9/L，N 36.3%，PLT 77*10^9/L，CRP 59mg/L，胸部CT示两肺炎症。超声示双侧腋下肿大淋巴结。再次予静滴哌拉西林他唑巴坦+莫西沙星+伏立康唑抗感染，10-22复查血常规提示粒缺（WBC 1.3*10^9/L，N 0.5*10^9/L，PLT 62*10^9/L），仍发热咳嗽，并逐渐出现气促。

2018-10-23转至上海某三甲医院，查WBC 1.0*10^9/L，N 43.9%，PLT 39*10^9/L，CRP 27mg/L，PCT 0.05ng/ml，白蛋白25g/L，IgG 5g/L，BNP 702.5pg/ml，血培养、痰培养、GM、T-spot等检查均阴性；10-25胸部CT平扫：两侧肺门影大，两侧肺门旁多发斑片影，考虑感染性病变。予泰能+莫西沙星+伏立康唑抗感染，发热加重，Tmax40℃，伴气促，改用舒普深+两性霉素B治疗，并予益比奥+吉粒芬+特比奥升白升血小板、丙球、白蛋白、激素等治疗，气促加重。

2018-11-02复查胸部CT：较前片进展，加用更昔洛韦0.25g bid+SMZ 0.96g tid治疗，停用两性霉素B，改为氟康唑，同时予甲强龙40mg bid治疗。之后体温降至正常，咳嗽、气喘自觉较前略改善，分别于11-07/11-12随访WBC 2.97/3.7*10^9/L，PLT 33/45*10^9/L，CRP 29/7mg/L，PCT 0.05ng/ml，BNP 2366/1514 pg/ml。为明确诊断和进一步治疗，2018-11-15转入我院感染病科病房。

发病以来，患者精神、睡眠尚可，胃纳稍减退，大小便无殊，体重下降近10kg。

既往史及个人史：2017年3月外院诊断为外周T细胞淋巴瘤，曾行化疗6次（具体方案不详），2017年10月行自体干细胞移植，自述2018年3月复查超声提示有复发迹象，予口服西达本胺+来那度胺治疗，后患者反复出现发热、影像学示肺部感染（2018年5月曾予伏立康唑治疗，余诊疗不详）。2018年7月外院复查PET-CT及骨穿+活检提示淋巴瘤复发伴骨髓累及，于2018年8月底停药。30年前曾有肺结核病史，否认高血压、糖尿病、冠心病、肝炎病史等。

二、入院检查（2018-11-15)

体格检查

T 36.2℃， P 84bpm， R 20次/分， BP 140/92mmHg；口周疱疹已结痂，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，未及明显啰音。心律齐，未及杂音。腹平软，无压痛或反跳痛，双下肢无水肿。

实验室检查

血常规：Hb 91g/L，WBC 4.74X10^9/L，N 85%，L 13.1%，Plt 35X10^9/L

炎症标志物：hs-CRP 5.0mg/L，ESR 2mm/H，PCT 0.06ng/mL

尿常规及粪常规+OB：均阴性

肝肾功能：ALT/AST 24/11U/L，白蛋白 31g/L，Scr 47umol/L

心肌标志物：氨基末端利钠肽前体1037pg/ml

自身抗体、出凝血功能、甲状腺功能均正常

肿瘤标志物：CEA 18.4ng/mL，NSE 24ng/mL，余正常

特定蛋白：免疫球蛋白G 4.52g/L，免疫球蛋白E 20IU/mL

血隐球菌荚膜抗原、肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检：均阴性

G试验：1-3-β-D葡聚糖 44.8；T-SPOT A／B： 1／5

血培养、痰涂片+培养：阴性；

血气分析（不吸氧）：PaO2 66mmHg，PaCO2 36mmHg，SpO2 94%；

细胞免疫检查：B淋巴细胞 CD19: 65.8%；T淋巴细胞 CD3: 32.4%；Th淋巴细胞 CD4: 27.8%；Ts淋巴细胞 CD8: 6.3%；CD4/CD8: 4.4；自然杀伤细胞(CD56+16): 1.2%

辅助检查

11-19 心电图：正常

11-19 腹部超声：脾肿大

11-21 超声心动图：升主动脉增宽



三、临床分析

病史特点：患者中年男性，发热伴咳嗽2月，干咳为主，后出现气促，外院胸部CT示：两肺多发斑片影，予以多种抗菌药物联合治疗，症状未见好转，肺部病灶逐渐进展。既往有外周T细胞淋巴瘤病史，曾行6次化疗、自体干细胞移植及靶向药物治疗。本次入院后查胸部CT示双肺多发片状渗出影(较前进展)，CRP略有升高，血沉、PCT正常，血氧分压偏低，免疫球蛋白G及CD4+T淋巴细胞计数降低，G试验、血培养、痰涂片+培养、T-SPOT、自身抗体均阴性。疾病诊断和鉴别诊断考虑如下：

1、感染性疾病：考虑特殊病原体感染，主要为肺孢子菌和巨细胞病毒感染，普通细菌、非典型病原体（支原体和衣原体）和真菌（曲霉和念珠菌）感染的可能性小。

耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP ）：常见于HIV、血液系统肿瘤、使用糖皮质激素和免疫缺陷的患者，主要表现为发热、干咳，伴呼吸困难，典型胸部影像学特征为双侧弥漫性的间质浸润。该患者表现及胸部CT与其相符，传统的确诊方法主要依赖于痰液或支气管肺泡灌洗液（BAL）显微镜下形态学检查，目前更多采用包括mNGS在内的核酸检测，敏感性较高。

病毒感染：本患者病程较长，无鼻塞流涕、头痛乏力、肌肉酸痛等症状，急性呼吸道病毒如流感病毒、鼻病毒和腺病毒感染可能性小。主要需考虑免疫抑制患者常见病毒如巨细胞病毒（CMV）和EB病毒引起的感染，确诊有赖于抗原抗体检测、病毒培养或核酸检测。

2、非感染性疾病：

淋巴瘤累及肺部：患者既往有外周T细胞淋巴瘤病史，2018年7月外院复查PET-CT及骨穿+活检提示淋巴瘤复发伴骨髓累及，曾予多种抗菌药物联合治疗，症状未见好转，肺部病灶有所进展，同时有粒细胞减少、血小板降低，故需考虑淋巴瘤进展、肺累及可能。

自身免疫疾病：常有多系统累及，呼吸系统主要表现为刺激性干咳、气急，伴低热，合并感染时可出现高热，合并有皮肤、关节等肺外病变，肺部可闻及Velcro啰音。该患者入院查自身抗体均阴性，CRP及血沉基本正常。



四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2018-11-16  复查胸部CT，示两肺毛玻璃样渗出病灶，较外院CT进一步加重，首先考虑PJP、合并病毒感染不除外，先前治疗效果不佳，考虑可能与SMZ剂量偏低有关，但因患者血小板偏低（35X10^9/L），予以复方SMZ 0.96g bid+卡泊芬净50mg qd联合抗PJP，更昔洛韦1g tid po抗病毒，加用左氧氟沙星0.6g qd以覆盖其他可能的病原体，同时予以甲强龙40mg q12h，升血小板等治疗， 密切监测血常规、血气分析。

2018-11-20  体温下降，气促较前缓解，痰液mNGS回报：检出序列为耶氏肺孢子菌、人类疱疹病毒5型（CMV）。调整抗感染方案为：复方SMZ 1.44g bid+静滴米卡芬净150mg qd+更昔洛韦0.25g q12h+左氧氟沙星0.6g qd，甲强龙减量至40mg qd、补充白蛋白、升血小板等治疗。

2018-11-21 血NGS回报亦提示耶氏肺孢子虫、CMV病毒。

2018-11-21 复查胸部CT提示两肺渗出病灶，较前前片（11-16）有所好转。

2018-11-23  复查WBC 2.16X10^9/L，血小板42X10^9/L，予调整复方SMZ为口服1.44g tid，口服甲泼尼龙片（美卓乐）32mg qd。

2018-11-29 复查胸部CT提示双肺病灶较前进一步好转，血小板升至84*10^9/L，随访动脉血气：PaO2 86.0mmHg，较前明显好转。停用左氧氟沙星，并逐渐调整美卓乐为16mg qd。继续口服复方SMZ 1.44g tid+静滴米卡芬净150mg qd+更昔洛韦0.25g q12h治疗。

2018-12-02 复查痰液mNGS回报：耶氏肺孢子菌及CMV核酸序列数，较11-16标本明显减少

体温及用药情况

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）

巨细胞病毒肺炎

外周T细胞淋巴瘤

诊断依据：

患者中年男性，有淋巴瘤病史，化疗、自体干细胞移植术后，反复发热伴咳嗽2月，干咳为主，气促逐渐加重，胸部CT示：两肺多发斑片影，边界模糊，予以多种抗感染方案联合治疗，肺部病灶逐渐进展。入院后痰及血mNGS检测示：耶氏肺孢子菌、人类疱疹病毒5型（巨细胞病毒，CMV），予以复方SMZ+卡泊/米卡芬净+更昔洛韦、皮质激素等治疗后，体温降至正常、气促好转、血氧上升、胸部CT病灶逐渐吸收，复查痰mNGS检测肺孢子菌和CMV序列数明显降低，故考虑该诊断可以成立。



六、经验与体会

肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP），又称为耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP），是由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）引起，曾经被命名为卡氏肺孢子菌（Pneumocystis carinii），发生于免疫功能受损者，特别是HIV感染者、造血干细胞移植（HCT）和实体器官移植受者、血液系统恶性肿瘤，以及接受糖皮质激素、肿瘤化疗药物和其他免疫抑制药物的患者。病原学诊断和治疗耽误，可危及生命。该患者有外周T细胞淋巴瘤病史，曾行多次化疗、自体干细胞移植及靶向药物等治疗。本次入院查CD4+T淋巴细胞计数<200个/ul，属于PCP感染的高危人群。

PCP患者因免疫力低，通常合并多种病原体的感染，最常见合并的病毒为CMV、EBV。由于PCP临床表现缺乏特异性，传统确诊方法为痰液或BAL进行染色镜检，对检验人员的技术要求较高，非HIV感染的PCP患者体内肺孢子菌的负荷量较少，临床阳性诊断率更低。

值得指出的是，由于宏基因组的二代测序技术（mNGS）的推广应用，这个曾经被认为临床上获得病原学诊断十分困难的PCP，呼吸道标本（咳痰或BAL）甚至血液标本中，成功检出肺孢子菌已经变得轻而易举。另外，mNGS还可以同时识别多种病原体，对于混合感染的诊断具有重要意义，包括部分病毒如CMV和EBV。

PCP首选复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）治疗，肾功能正常患者的TMP-SMX剂量为15-20mg/(kg·d)，分3次或4次静脉给药或口服。由于TMP-SMX的生物利用度极好，所以胃肠道功能正常的所有患者都适合口服给药。由于耶氏肺孢子菌囊壁含有β-D-葡聚糖，棘白菌素类能抑制其合成，故可作为PCP的治疗药物。文献显示部分重症病例可使用TMP-SMX联合棘白菌素类治疗。本例患者虽外院也曾予以复方SMZ+更昔洛韦治疗，但病情仍进展，入院后考虑复方SMZ剂量不足可能，但患者血小板低（35X10^9/L），复方SMZ可能出现进一步骨髓抑制，故联合棘白霉素类治疗，效果明显。

随着对非HIV感染者中PCP的临床认识不断提高，以及实验室诊断PCP方面的改善，非HIV感染者出现轻至中度PCP的情况近年来有增加趋势。该患者为自体HCT受者，属于PCP高风险人群，建议进行预防用药，推荐TMP-SMX作为一线用药。研究发现，与不预防或使用氟喹诺酮类药物（对肺孢子菌无效）预防相比，TMP-SMX预防使PCP发生减少了85%（RR 0.15，95%CI 0.04-0.62），PCP所致死亡率也显著降低（RR 0.17，95%CI 0.03-0.94）。非HIV感染者通常能良好耐受TMP-SMX，仅3.1%的成人出现了需停止治疗的不良事件，如白细胞减少、血小板减少、重度皮肤反应等。



参考文献：

[1] Thomas CF Jr, Limper AH. Pneumocystis pneumonia. N Engl J Med 2004; 350:2487.

[2] Limper AH, Knox KS, Sarosi GA, et al. An official American Thoracic Society statement: Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:96.

[3] Miao Q, et al. Microbiological Diagnostic Performance of Metagenomic Next-generation Sequencing When Applied to Clinical Practice. Clin Infect Dis. 2018 Nov 13;67: S231-S240.

[4] Stern A, Green H, Paul M, et al. Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD005590.

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