循证之综述：肾移植术后的感染并发症

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原创 耿雯雯、狄佳SIFIC感染循证资讯2022-03-01 19:35
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常州市第一人民医院  耿雯雯、狄佳 编译
自第一例肾移植以来，移植领域发生了翻天覆地的变化。外科技术及免疫抑制方案的飞速进展显著改善了肾移植患者的预后和结局。尽管如此，感染仍然是肾移植后的主要并发症。
了解肾移植后感染的流行病学，包括关键病毒 (EB 病毒、巨细胞病毒、BK 多瘤病毒和诺如病毒)、细菌（尿路感染和艰难梭菌结肠炎）和真菌，以及将感染风险降至最低的策略十分必要。
Figure 1. Common infections associated with time since kidney transplantation

01肾移植术后感染的三个时机
肾移植后最容易并发感染的三个时期：移植后早期感染、免疫抑制高峰期感染和迟发性感染。
1. 移植后早期感染：
发生在移植术后前 30 天内，绝大多数（约 98%）见于术后感染，包括手术部位感染、肺炎、尿路感染、菌血症和艰难梭菌结肠炎。
其他比较少见是受体来源感染，在接受移植时病原体处于潜伏状态，包括呼吸道病毒感染或隐匿性菌血症。
另外比较罕见是供体来源感染（约 0.2%），指供者中存在的通过移植的器官或血管传播给接受者的感染，又可分为预期感染和意外感染。预期感染在移植前常规筛查感染病原体如巨细胞病毒、EB 病毒时便已知存在于供体中。意外感染则是移植前未明确的感染，移植后 30 天内的供体来源的感染大多数（76%）是意外感染。
虽然少见，但认识和报告潜在的供体来源的感染至关重要，因为它们可能潜在地影响同一供体器官的所有接受者。在美国，供体来源的感染需要尽快上报。
2. 免疫抑制高峰期感染：
移植后感染的第二阶段发生在免疫抑制高峰期，通常是机会性感染或病原体从受者潜伏感染中重新被激活，如 BK 病毒，巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒 (HSV)、水痘带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒 (HCV)、结核杆菌、李斯特菌、圆线虫病和恰加斯病。
通常发生在移植后 30 天至 6 个月之间或抗排异治疗的前 3 个月内。接受强效诱导免疫抑制治疗的患者，特别是那些持续淋巴细胞减少的患者，有较长感染风险期。预防性使用抗菌药可能会延迟感染的发病，导致发病晚于典型病例。
3. 迟发性感染：
通常出现在移植后 6-12 个月或抗排斥药物治疗超过 3 个月后，大多数迟发性感染是社区获得性感染，如社区获得性肺炎、呼吸道病毒感染和尿路感染。随着患者恢复正常功能，他们可能变得不那么谨慎，这可能导致更高的社区获得性感染风险。罕见的机会性感染也可能出现在这一时期。

02肾移植术后感染的病原体
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病毒感染

呼吸道病毒感染包括流感、呼吸道合胞病毒和新型冠状病毒，可导致肾移植受者的严重感染，但通常是自限性的，建议所有移植受者及其密切接触者接种流感疫苗。推荐使用神经氨酸酶抑制剂类的抗病毒疗法治疗肾移植受者的流感。
尽管肾移植受者的新冠肺炎的最佳治疗方法尚未确定，但目前大多数指南建议考虑使用瑞德西韦、地塞米松和/或康复者恢复期血浆。
1.EB 病毒感染
EB 病毒是一种人类疱疹病毒，主要通过口咽部分泌物传播，原发性感染通常无症状。EB 病毒潜伏在 B 淋巴细胞中，可以在移植后重新激活，表现为无症状的病毒血症、传染性单核细胞增多症或其他器官受累，如肝炎、心肌炎和胰腺炎。
目前的指南建议通过核酸检测对高危肾移植受者进行 EB 病毒常规筛查。在移植后第一年和急性排斥反应治疗后定期进行监测。对于 EB 病毒载量增加的受者应考虑减少免疫抑制剂。
EB 病毒感染最令人担忧的表现是移植后淋巴增生性疾病 (PTLD)，治疗的基石是减少免疫抑制，其他包括抗 B 细胞治疗（利妥昔单抗）、化疗和/或放疗及 EB 病毒特异性 T 淋巴细胞过继免疫治疗。
2. 巨细胞病毒（CMV）感染
巨细胞病毒是一种普遍存在的人类疱疹病毒，其血清阳性率为 30%-97%。移植后 CMV 感染风险主要由供者或受者的血清状态决定。
使用抗淋巴细胞药物作为免疫诱导药物或免疫维持药，已被证明可以显著增加 CMV 疾病的风险。在新型的免疫抑制剂中，贝拉西普 (belatacept) 与 CMV 感染风险增加和高危患者病毒复制过程延长有关。在缺乏预防措施的情况下，CMV 感染和疾病的发生率分别为 40%-100% 和 67%。根据目前的预防策略，发病率约为 17%-37%。对 CMV 特异性 T 细胞反应的免疫监测是评估移植后 CMV 感染风险的另一种策略。
预防 CMV 的关键策略是普遍预防、预防性治疗和 「 预防后监测 」 的综合方法。口服缬更昔洛韦是最常用的预防药物，CMV 可影响许多器官，最常见的是胃肠道、肝脏、胰腺和肺。也很容易引起移植性肾炎。CMV 感染和疾病与较高的死亡风险和移植物失功相关。
3.BK 多瘤病毒感染
BK 多瘤病毒最初在一名患有输尿管狭窄的的肾移植受者的尿液中被发现。病毒潜伏在肾小管和尿路上皮中，在宿主免疫功能低下时，可从无症状的病毒感染发展为病毒血症和器官侵袭性疾病。
肾移植受者通常表现为 BK 多瘤病毒相关肾病。在常规筛查中发现的无症状病毒尿是最早的表现，25%-40% 的患者中可在第一年出现。持续的高滴度病毒血症（拷贝量通常大于 10000/毫升）易发生 BK 多瘤病毒相关肾病，且最常发生在移植后的第一年。
目前的指南建议每月对移植后 BK 多瘤病毒血症进行常规筛查，为期 9 个月，然后每 3 个月进行一次，直到移植后 2 年。在移植物功能障碍评估和异体肾移植活检时，也建议进行筛查。
早期发现 BK 多瘤病毒血症并减少免疫抑制可以防止进展为 BK 多瘤病毒相关肾病，并保护移植物功能。
肾活检是诊断的金标准，有助于评估疾病的严重程度、慢性化和并发排斥反应。15%-50% 的 BK 多瘤病毒相关肾病患者会发生移植物失功。
BK 病毒血症和相关肾病治疗的基石是减少免疫抑制，其他辅助治疗包括静脉注射免疫球蛋白、来氟米特和西多福韦。
来氟米特同时具有免疫抑制和抗病毒活性，作为具有高风险排斥反应受者的抗代谢物的替代治疗。然而，它与血液系统毒性和肝毒性相关，而且药物监测也很困难。
西多福韦与剂量依赖性肾毒性相关，不推荐用于有明显肾功能不全或蛋白尿的患者。
喹诺酮类药物不再被推荐用于治疗 BK 多瘤病毒相关肾病。
免疫过继 T 细胞治疗是 BK 多瘤病毒相关肾病的一种新的治疗选择，已被证明在疾病早期使用时可以降低肾小管中的病毒载量。
4. 诺如病毒感染
诺如病毒感染通常表现为一种急性感染，其特征为严重的恶心、呕吐、水样的非血性的腹泻、腹部绞痛，在免疫功能良好的宿主中，偶尔会出现低热、肌肉疼痛、寒战和头痛。
免疫功能低下的患者可发展为慢性诺如病毒感染，表现为复发和缓解的水样腹泻，可能持续数月至数年。
诺如病毒感染是引起实体器官移植患者仅次于艰难梭菌的第二大最常见的腹泻原因。共有 30% 的慢性诺如病毒患者在确诊后 1 年内肌酐增加了 20%，这是由于腹泻期间反复脱水和他克莫司血药浓度水平升高的结果。
鉴于诺如病毒的高流行率，肾移植受者如有腹泻，特别是慢性或复发性腹泻，应通过 PCR 或粪便抗原检测来筛查诺如病毒。
目前对诺如病毒的主要治疗方法是支持疗法。减少免疫抑制是一种常见的做法，尽管没有明确的证据表明它与病毒清除有关。
一些药物，包括口服和静脉注射免疫球蛋白和硝唑尼特，都是超说明书使用，有不同的证据支持它们的使用，一项硝唑尼特的临床试验正在进行。
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细菌感染

1. 艰难梭菌
艰难梭菌是一种厌氧、产孢、革兰氏阳性细菌，会引起艰难菌感染。与普通人群相比，实体器官移植受者感染艰难梭菌的几率是普通人群的 5 倍。
感染影响 3%-16% 的肾移植受者，通常发生在移植后早期，常见的严重表现为暴发性结肠炎。至少一项研究表明，艰难菌感染感染与移植物失功有关。艰难菌感染危险因素包括近期抗生素使用、年龄超过 65 岁、抑制胃酸药物和住院。此外，移植特异性风险包括抗胸腺细胞球蛋白诱导和低丙种球蛋白血症。
诊断依赖于在 24 小时内出现三次或更多不成形的粪便，以及艰难梭菌毒素的证明或粪便的 PCR 检测。不明原因的腹痛伴发热和白细胞增多的肠梗阻病人应进行艰难梭菌感染检测。
暴发性病例推荐大剂量口服万古霉素联合静脉注射甲硝唑，并考虑手术干预。此外，贝洛托舒单抗 (bezlotoxumab)，一种抗 B 毒素的人类 mAb，被认为可用于实体器官移植具有较高的艰难梭菌感染复发风险的受者。
2. 尿路感染
尿路感染（UTIs）是肾移植受者中最常见的感染，好发于移植后的第一年，患病率从 7%-80% 不等。与非移植患者相似，女性肾移植受者的尿路感染发生率较高，同样是因为解剖易感性。高达 90% 是由革兰氏阴性菌引起的，其中大肠杆菌是最常见的病原体。
围手术期和移植后早期预防性抗生素是预防尿路感染的标准护理措施。磺胺甲噁唑-甲氧苄啶是一种有效的 UTI 预防，可降低 UTI 和菌血症的风险。目前的指南建议，不能服用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防的患者接受其他的抗生素预防 UTI，至少用到输尿管支架取出后。
肾移植后 UTI 可分为无症状菌尿、单纯尿路感染（单纯性膀胱炎）、复杂性尿路感染（肾盂肾炎）或复发性尿路感染。
无症状菌尿没有临床针状，是通过尿培养来诊断的。无症状菌尿曾被认为与并发症相关，但最近的数据表明，治疗无症状菌尿并没有益处，治疗会增加不良事件的风险，如增加艰难梭菌感染的风险。目前的指南建议大多数肾移植受者不需监测尿培养或治疗无症状菌尿。然而，如果在移植后的前 2 个月，连续两次尿培养为同病原体，可以考虑使用 5 天的抗生素治疗。
有下尿路感染症状和尿培养阳性的患者诊断为单纯尿路感染（单纯性膀胱炎）。有膀胱炎临床症状的移植受者可以根据分离的细菌口服 5-7 天抗生素。
复杂的尿路感染表现为全身性症状（发热、寒战、不适、恶心、呕吐）和/或移植物疼痛以及尿培养阳性。大约 10% 的病例可能出现菌血症，治疗开始前应行尿液和血液培养，并进行尿路成像。
初始予经验性广谱抗生素，一旦确定了微生物和抗生素敏感性，就可以缩小到确定的治疗范围。临床情况改善后，患者可以改用口服抗生素，完成 7-14 天的疗程。
复发性尿路感染定义为 1 年内 3 次或 3 次以上发作，或 6 个月内 2 次或 2 次以上发作。由狭窄或结石引起的尿路梗阻、留置尿路支架、复杂的肾囊肿、膀胱输尿管反流、膀胱功能障碍可导致尿路感染复发。
抗生素预防对肾移植受者的疗效有限，并存在出现耐药微生物的风险。在肾移植受者中，由耐药微生物引起的尿路感染正在增加，如产超广谱 β-内酰胺酶的革兰氏阴性细菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。
需静脉注射抗生素，即对产超广谱 β-内酰胺酶细菌使用碳青霉烯类抗生素，对碳青霉烯类耐药肠杆菌属使用阿米卡星和粘菌素。磷霉素和呋喃妥因是保留广谱抗菌活性的口服药物，可以用于膀胱炎患者。
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真菌感染

随着移植时间的增加，与早期术后感染风险相关的真菌病原体如念珠菌种类，可以被许多地方性真菌病所取代，如组织胞浆菌病、芽生菌病和球孢子菌病。
组织胞浆菌病发生在 0.1%-0.3% 的肾移植受者中，中位时间为移植后 2-5 年。在肾移植患者中最常见的表现包括肺炎和全身播散性疾病，罕见的表现是皮肤病变和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。
危险因素包括白细胞减少、CMV 和细菌性肺炎。诊断的重点是从痰液、支气管肺泡灌洗液 (BAL) 或组织中直接观察到或培养到病原体，非侵入性措施包括从疑似病例尿液和血清中进行组织胞浆菌抗原酶免疫分析 (EIA)。血清学的帮助有限。
不推荐移植后预防性治疗，最常见的治疗包括两性霉素、伊曲康唑，以及最新的伏立康唑和泊沙康唑。
芽生菌病总体上不太常见，平均发生在移植后的 2 年。据报道，肾移植患者合并芽生菌病 80% 出现肺炎，播散性疾通常包括皮肤表现。诊断重点与组织胞浆菌病类似，可以从尿液、血清、BAL 或脑脊液中提取芽生菌病抗原酶免疫分析，但敏感度较低，并与其他真菌存在交叉反应性。同样，血清学的帮助有限。
重症患者推荐使用脂质制剂两性霉素，在初步恢复后过渡到唑类疗法，而对于轻度病例，可以首选唑类疗法。对于严重肺部和全身播散性病例，建议使用脂质制剂两性霉素治疗，在初步恢复后过渡到氟康唑治疗，而对于脑膜炎和轻度肺部疾病推荐首选氟康唑治疗。建议终生使用唑类药物，因为复发的风险很大。


03更安全的生活
肾移植后的持续健康依赖于日常生活中风险的识别。日常坚持一般的感染预防原则，如洗手等，是最重要的。降低食源性病原体的风险，如避免未煮熟的肉，严格避免生水。应该关注职业、爱好、养宠物等中增加感染风险的行为。

应进一步关注疫苗可预防的疾病，特别是那些因流行而增加的疾病，包括每年的流感疫苗接种、常规的成人带状疱疹疫苗接种以及破伤风和百日咳的加强剂。享受旅行前对旅行目的地进行评估，根据计划的活动进行风险评估。旅行前接种疫苗如甲型肝炎、避免环境风险如蚊子和预防常见的旅行相关疾病如腹泻和呼吸道感染，可减轻与感染有关的风险。
Clin J Am Soc Nephrol . 2022 Feb;17(2):286-295. doi: 10.2215/CJN.15971020.

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题图来自https://www.spshospitals.com/media/k2/items/cache/e0a70f72bdae9885bfc32d7cd19a26a1_XL.j

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张世玲

学习了，谢谢老师的分享。

jcyyhlb

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