循证之非抗菌药物对非重症监护病房中产超广谱 β 内酰胺酶肠杆菌感染的影响

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非抗菌药物对非重症监护病房中产超广谱 β 内酰胺酶肠杆菌感染的影响
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[color=rgba(0, 0, 0, 0.3)]原创 朱志超 SIFIC感染循证资讯2022-02-22 19:30
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常州市第一人民医院 朱志超 编译
引言
多重耐药菌（multiple drug resistance，MDR）在全球蔓延，对其风险因素的调查变得尤为重要。产广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌（extended spectrum β-lactamase-producing Enterobacterales，ESBL-E）感染与低疾病治愈率、高死亡率、住院时间延长和医疗费用增加息息相关，但越来越多的证据表明，在非暴发环境下，院内 ESBL-E 的感染并不反映病人之间的传播。
传统的单间隔离、接触屏障以及标准预防措施不能减少产 ESBL 大肠杆菌的发生率，患者入院时可能已经携带 ESBL-E，但其量低于常规筛查的检测阈值，随后的药物应用可能导致肠道微生物群的改变和 ESBL-E 的选择。
抗生素会改变肠道微生物群的组成，从而使耐药菌得以繁衍。青霉素类、头孢类和氟喹诺酮类药物与 ESBL-E 的定植有关。除了抗生素外，哪些药物会降低或增加 ESBL-E 的感染风险呢？这是本文关注的问题。

研究设计、患者来源
在一家拥有 3000 张床位的德国大学医院进行了一项基于 ESBL-E 筛选培养的回顾性病例对照研究（1:1）。
纳入标准：（1）非重症监护病房的内、外科及联合科室的成人患者；（2）每年收住约 1000 名患者；（3）在两个干预期，患者的平均住院时间预计不发生变化；（4）经由主任医师和护士长同意。
排除标准：（1）移植病房或儿科病房的患者；（2）入院和出院时不能对病人进行 ESBL-E 筛查的科室；（3）计划让病人参加一项以根除或预防 ESBL-E 定植为目的的试验性药物研究的科室。
病例组和对照组的选择
所有入组患者在入院后 3 天内获得第一个阴性筛查样本。病例组和对照组都要求至少 1 周的住院时间。
病例组：既往没有 ESBL-E 携带史，在入院第 3 天后，至少一个首次阴性筛查样本后，ESBL-E 大肠杆菌和/或肺炎克雷伯杆菌检测为阳性者。
对照组：入出院期间所有筛查或临床样本中保持培养阴性者。
病例匹配、数据管理和收集
病例-对照需符合如下条件：（1）病房（完全匹配）；（2）风险天数（对照组 ≥3 天）；（3）筛查样本数量（对照组 ≥1 个）；（4）Charlson 合并症指数。风险天数在病例组中是指从入院至收集到第一个阳性样本的时间，在对照组中是指从入院至收集最后一个阴性样本的时间。
所有病例组和对照组的处方药数据都是从纸质医疗记录中手工提取的，并使用 ATC 分类系统记录每个住院日的情况。ATC 组药物有如下分类：消化道和代谢（A）；心血管系统（C）；全身激素制剂，不包括性激素和胰岛素（H）；全身用抗感染药（J）；肌肉-骨骼系统（M）；神经系统（N）；呼吸系统（R）。
本研究主要分析 ESBL-E 感染的潜在风险因素。用描述性资料分析病例组和对照组在临床和流行病学因素方面的差异。连续性数据比较采用配对 Wilcoxon 秩和检验，分类数据比较采用 χ2 检验。用 logistic 回归模型计算获得 ESBL-E 感染结果的 95% 可信区间（CI）和比值比（OR）。采用多因素 logistic 回归分析病例组与对照组处方用药的差异。

结果
2014 年 1 月至 2016 年 8 月期间，经完全严格匹配后，病例组和对照组用于分析的患者各有 232 例。研究人群的基线特征在两组之间没有差异。产 ESBL 的大肠杆菌（ESBL-E. coli）、产 ESBL 的肺炎克雷伯杆菌（ESBL-K. pneumoniae）、两种细菌并存分别在 81.5%（N = 189）、15.5%（N = 36）、3%（N = 7）的病例中检测到。

ESBL-E 感染者在 2014 年、2015 年、2016 年分别为 33%（N = 77）、49%（N = 144）、18%（N = 41）。这些感染者分布的病房分别是普外科（29.7%，N = 69）、神经内科（21.1%，N = 49）、神经外科（17.7%，N = 41）、创伤外科（15.5%，N = 36）、肾内科（10.8%，N = 25）和神经内科、耳鼻咽喉科、创伤外科混合病房（5.5%，N = 25）。
抗溃疡药物和止痛药：在抗溃疡药物亚组中，除质子泵抑制剂（PPIs）外，5% 的病例和对照组使用抑酸剂，2% 的病例和对照组使用 H2 受体拮抗剂。每天接受 PPI 治疗的患者 ESBL-E 感染几率增加了 5%。虽然镇痛剂在两组中的用量几乎相同，但阿片生物碱的治疗时间是两组之间差异最大的亚组。多因素分析显示，每天接受阿片类药物治疗的患者 ESBL-E 感染几率较高。
通便药物和止吐药：在两组患者中处方量没有统计学差异，但多因素分析表明抗组胺药降低了 ESBL-E 感染几率。
激素：病例组高于对照组，每日糖皮质激素治疗与 ESBL-E 感染有关。
治疗阻塞性肺病的药物：有 10.8% 的患者使用，肾上腺素能吸入剂的使用频率是吸入性糖皮质激素和抗胆碱能药物的两倍。在这些肾上腺素能吸入剂中，选择性 β2 肾上腺素受体激动剂与较高的 ESBL-E 感染率有关（OR 1.31，95% CI 1.105-1.55，P = 0.0018）。
此外，65% 的患者使用了至少一种抗生素，其中头孢菌素、含 β 内酰胺酶抑制剂的青霉素和其他抗菌药（如糖肽类和甲硝唑）的处方量较多，但是两组患者的使用量和治疗时间没有统计学差异，而且使用这些抗菌药物并没有增加 ESBL-E 感染几率。基于本研究所进行的感染控制干预措施的敏感性分析表明，干预对 ESBL-E 感染风险没有影响。

小结
广泛的调查表明抗菌药物和抑酸制剂是 ESBL-E 感染的潜在危险因素，PPIs 通过抑制胃酸促进 ESBL-E 在肠道定植，使更多的细菌和潜在病原体通过胃到达下消化道。本研究结果显示，每天接受 PPI 治疗的患者所以难以对其影响进行评价。
在微生物水平，PPIs、糖皮质激素和阿片类药物已被证明对肠道菌群组成有直接影响。本研究发现，每日接受糖皮质激素和阿片类药物治疗分别增加了 7% 和 6% ESBL-E 感染的几率。可能解释是，肠道蠕动减少，促进了 G-菌的停滞和增殖，从而增加了 ESBL-E 定植、细菌易位和系统性感染的风险。此外，阿片类药物与免疫系统相互作用，即药物能减弱上皮细胞对肠粘附性细菌的免疫应答，从而有助于 ESBL-E 的增殖。
每日接受 β2 肾上腺素受体激动剂治疗的患者 ESBL-E 感染的几率增加 31%。因为吸入给药过程中除了有吸入性 β2 肾上腺素受体激动剂外还添加了杀生物赋形剂季铵盐化合物（QACs）。QACs 和抗生素耐药基因在细菌中可能共存，从而共同选择抗生素耐药性。
在本研究中，抗组胺药是唯一具有保护作用的药物。其机制可能是（1）导致细胞通透性改变，出现渗漏，继而细胞死亡；（2）抑制外排泵的作用；（3）抑制细菌生物膜的形成。
结论
本研究发现，在非 ICU 病房，非抗菌药物与 ESBL-E 的定植相关。具体来说，阿片类药物、糖皮质激素和 β2 肾上腺受体激动剂虽然处方率较低，但却是 ESBL-E 感染的风险因素。敏感性分析证实了 PPIs 增加了 ESBL-E 感染风险，抗组胺药是唯一具有保护作用的药物。由于这是一项观察性研究，需要进一步的研究来证明因果关系。
文献来源Paula Klauke , Frank Schwab , Petra Gastmeier, Friederike Maechler .The impact of non-antimicrobial drug agents on the acquisition of ESBL-producing Enterobacterales in non-critical care wards in a German university hospital: an exploratory, matched case-control study. J Antimicrob Chemother. 2021 Nov 15;dkab373.

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lj149114

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jcyyhlb

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