循证之德尔菲共识对 COVID-19 后状态的临床病例定义

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德尔菲共识对 COVID-19 后状态的临床病例定义
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[color=rgba(0, 0, 0, 0.3)]原创 陈建伟SIFIC感染循证资讯 2022-02-25 19:37
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编译：陈建伟 滨州医学院附属医院

COVID-19 患者可能会有感染后遗症，在 2020 年 9 月以来的 ICD-10 分类中被列为 COVID-19 后状态，由于缺乏全球标准化和商定的定义阻碍了其流行病学特征的确定和候选治疗方法的发展。
在世卫组织（WHO）主导的德尔菲程序中，由 265 名患者、临床医生、研究人员和世卫组织工作人员组成的国际小组进行了会晤，通过对 14 个领域和 45 个项目进行评估，制定了对这种疾病的共识定义，共识定义的成人型：COVID-19 后状态发生在可能或确诊的 SARS-CoV-2 感染史的个人身上，通常从发病之日起 3 个月，症状持续至少 2 个月，无法用替代诊断解释，常见症状包括但不限于疲劳、呼吸短促和认知功能障碍，通常会对日常功能产生影响。
症状可能在急性 COVID-19 发作最初恢复后新出现，或从最初疾病持续存在，也可随时间波动或复发。儿童型可能适用于一个单独定义。
尽管共识定义可能随着知识的增加而改变，但这一共同框架为流行病学、危险因素、临床特征和治疗的进展和未来研究提供了基础。

                               
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本综述的目的是建立纳入 COVID-19 后症状标准化临床病例定义的域和变量。
方法

研究设计和参与者
本综述是一项前瞻性的、德尔菲式共识寻求活动，是对内部和外部专家、患者和其他利益相关者进行混合、迭代的调查。
德尔菲法是一种结构化的交流技术，最初是作为一种系统的、交互式的、依赖于专家小组的预测方法而发展起来的，已被广泛地应用于研究中，与其他结构化预测方法相比具有一定的优势。
COVID-19 后疾病临床病例定义的主要用户包括患者、亲属和护理人员、临床医生、研究人员、倡导团体、决策者、健康和残疾保险提供商以及媒体。参与者有不同的代表性，包括在质量改善和研究等各学科拥有专业知识的临床医生、COVID-19 患者及其中长期影响者、研究人员、决策者、以及代表 WHO 所有区域和世界银行收入水平的国家的其他代表。
对参与者没有特定的排除标准，调查扉页上有一份解释声明，默认通过答复和返回调查问卷者为同意参与调查，参与者可随时退出。
研究过程
参与者来自 WHO 内部利益攸关方名单，并通过积极参与 WHO 网络而确定。参与者名单来源包括参加过 WHO 前一次关于 COVID-19 后状态的全球网络研讨会的临床医生和患者研究人员、WHO 关于 COVID-19 临床特征和管理研究工作组成员、临床网络成员、Long Covid SOS 患者小组成员，以及 WHO 官员提名的临床医生和患者。
通过招聘信在线邀请参与者参与，并解释研究目标、说明和输出结果。调查中列出了定义需要考虑的域名和变量的备选方案，尽可能广泛和全面。域名和变量后面附有一系列相关问题，问题的最终值或阈值与每个变量相关。
答复采用匿名式，只按组列成表格。小组成员的注册和实际的德尔菲问卷可以在德尔菲管理网站上找到。
所有问题都用 9 分的李克特量表进行评估，从 1 分 (最不重要) 到 9 分 (最重要)，要求参与者为定义中的每个变量选择重要程度。每当德尔菲管理评分栏中有一个值不是李克特量表 1-9 的值时，系统编码为-9，或者 10，匹配给「无法评估」选项的值。
第一轮德尔菲测试持续了 14 天，给参与者发送了两封提醒信完成了在线调查。参与者有机会为每个项目添加注释、新域或变量。在审查了第一轮的数据后，WHO 工作组编制了第二轮问卷，删除了得分较低的项目，澄清了措辞上的术语和不确定性，并增加了参与者建议的新域。
5 周后进行第二轮德尔菲测试，根据第一轮的迭代反馈和共识修改问卷，持续 8 天，再次提醒 2 次。在第二轮中，提供给第一轮的参与者选择该答案的受访者的数量和百分比，以及他们在第一轮中的个人答案，第二轮中的参与者有机会为每个项目添加评论。
统计计划
德尔菲测试的最佳样本大小没有很好地定义，但普遍认为每组应包括 12-18 名参与者。
我们从利益攸关方团体和 WHO 各区域 (非洲区域、美洲区域、东地中海区域、欧洲区域、东南亚区域和西太平洋区域) 的不同样本中征求意见，定义了 5 个利益攸关方群体: 患者、患者-研究人员、外部专家、世卫组织工作人员和其他人 (倡导团体、决策者、健康和残疾保险以及媒体)。
考虑到参与者可能包括在多个类别中，而且答复率可能因群体而异，我们向通过 WHO 资源确定的广泛群体发出了参与邀请，寻求了每组参与者的最小数目，但没有确定最大数目。
主要端点和次要端点
主要目标是就定义中所包括的变量和值的重要性达成协商一致的意见。
如果在 9 分李克特量表中，≥70% 的答复在 7-9 分范围内，则就问题达成共识; 在 1-3 和 7-9 条目中，如果 ≥35% 的答复都在两个可能选项的极端范围内，则认为出现分歧。所有其他小组答复的组合被认为是部分一致。
对于每个问题，协商一致的比例是根据参与者的人数或百分比考虑的 (不包括「非我的专业特长」类别)。因此，协商一致意见的分母只包括对该具体问题具有知识和专业知识的参与者。
参与者的答复包括基线和演示图形特征，分析了基本统计数据，如平均值 (SD)，中位数 (IQR) 和范围。所有其他域的答复都按比例进行分析，并用直方图加以说明。
结果

2021 年 5 月 11 日，747 份邀请函通过电子邮件发送。第一轮调查有 265 名参与者，包括 241 份完整答复和 24 份不完整答复; 第二轮调查有 195 名参与者， 178 份完整答复和 17 份不完整答复 (图 1)。代表 WHO 所有区域和世界银行收入群体的国家参与者的答复均被收到 (图 2)。两轮参与者人口学特征见表，其数据子集无统计学差异。


在第一轮答复后，14 个域名中的 3 个被剔除，并在参与者评论的基础上增加了一个新域名，因此第二轮共有 12 个域名 (图 3)。

同样，在评论的基础上，工作组就预定义阈值达到临界意义的结果进行进一步讨论后，对 45 个项目采用了变量 (如新症状) 扩展域。
在随后的修订中，经小组讨论后的临床病例定义中纳入了两个没有完全达到预定阈值的域名，即「从 COVID-19 发病到出现症状的最短时间 (以月为单位)」 和「症状持续时间 」。
同样，症状的「新发病」性质扩展到通过病人小组的反馈来整合复发和波动。建立了临床病例定义，进一步扩展了这些域名、阈值和值。在与患者和患者-研究人员（座谈小组）进行的专项定量和定性讨论中，调整了措辞。
COVID-19 后状态发生在有可能或确诊的 SARS-CoV-2 感染史的个人身上，通常从 COVID-19 发病 3 个月起，症状持续至少 2 个月，不能用替代诊断解释。
常见的症状包括疲劳、呼吸短促、认知功能障碍以及其它症状，通常会对日常功能产生影响。
症状可能是在急性 COVID-19 发作最初恢复后新出现的，或从最初疾病持续存在，也可能随时间波动或复发。
儿童的症状可能适用于一个单独的定义。
讨论

通过两轮德尔菲程序，确定了将纳入 COVID-19 病后临床病例定义的域和变量，该名称由 WHO 于 2020 年 9 月提出, 其 ICD-10 诊断代码为 U09。
创建的 COVID-19 后症状的临床病例定义，旨在应用于社区和卫生保健机构，以优化对 COVID-19 后患者的识别和治疗，这并不是要取代其他术语，而是要以一种更标准化的方式使用。
这一定义通过德尔菲共识获得的，涉及了来自全球多个领域的具有代表性的患者、医务人员、其他利益相关方以及低、中等收入国家的利益相关者群体，且与以前其他地方的建议一致，但可能会随着新证据的出现和对 COVID-19 后果的理解不断演变而发生变化。
据了解，本研究是第一个利用这些利益相关者的加入来定义 COVID-19 后状况的德尔菲方法。
本研究主要目标是通过使用 WHO COVID-19 后条件术语，超越目前关于命名的争议 (如慢性 COVID-19 综合征、COVID-19 晚期后遗症、长期 COVID-19、长途 COVID-19、COVID-19 后综合征、急性 COVID-19 后和 SARS-CoV-2 感染后急性后遗症 [或 PASC])。
本研究存在几个局限性。实际问题选择了英语，但随后的德尔菲测试还应包括其他语言。这两轮的答复率本可以更高，但因为是在 COVID-19 大流行期间，这并不出乎意料。
提高答复率的最佳做法是贯穿始终，包括介绍性信息和电子邮件提醒。非洲和东地中海区域答复的总比例低于其他区域，年龄超过 70 岁的参与者的代表性不足。一些域名的措辞、新项目和值的添加从第一轮修改为第二轮，超出了议定书只要求的两轮协商一致。
涉及症状出现时间和持续时间的项目没有达到预先规定的协商一致标准，应根据这一限制加以解释。
总的来说，在急性感染期间和之后，由于多种病理生理机制的存在和相互作用 [3]，以及 COVID-19 疫情后的不同复苏轨迹 [4]，为临床、研究、政策和倡导以及所有的医疗保健水平和严重程度制定了一个单一且普遍性的定义也可能好高骛远了。
本审查 (小组) 中提出的定义可视为基于参与者个人意见的描述，在实践中难以实施，不仅是时间和持续性，且症状也容易受到参与者主观性和偏见的影响。我们强烈支持以一种有组织的方式进行公开讨论，并整合新出现的证据，如前瞻性队列试验，可有助于推进这一领域。
如前所述，随着新数据的不断涌现，这种临床病例定义的提议可能是暂时性的。描述 COVID-19 后病情的最初报告来自小样本患者 [5]，随访时间较短，可能存在的偏差将在进行着的荟萃分析中解决 [6]。
新研究正在探索电子健康记录的使用，这些记录来自初级保健和其它地方确定的具有代表性的患者样本 [7]，设想使用急性感染后完全康复的个体比较样本。通过使用聚类分析和其他数学工具来确定具体的症状及其最小数量，所有症状都可以被正式识别，并最终聚集成不同的表型。值得注意的是，可能会确定从感染开始或这些症状持续的时间阈值。
结论

在可预见的未来，COVID-19 仍将是一个挑战。围绕 COVID-19 及其后遗症仍有许多悬而未决的答案，不断出现的新问题。这种 COVID-19 后状态的全球定义将有助于推动宣传和研究工作，但可能会随着新证据的出现和对 COVID-19 后果的理解不断演变而改变。
文献的搜索策略和选择标准
综述的参考文献通过 PubMed 检索 2020 年 1 月 1 日至 2021 年 8 月 30 日发表的文章，包含 「COVID-19」、「COVID-19 后状态 」、「COVID-19 慢性综合征 」、「COVID-19 晚期后遗症 」、「long COVID」、「long haul COVID」、「long- 19」、「long- 19」、「long- 19」、「post-COVID 综合征 」、「post-急性 COVID-19」、和 SARS-CoV-2 感染的急性后遗症 (PASC)。通过搜索作者的个人档案和几个 WHO 专家小组，确定了相关已发表文章的交叉引用。审查了检索的文章及文章引用的相关参考文献，包括以英语发表的文章和非英语的摘要。
原文：Joan B Soriano, Srinivas Murthy, John C Marshall, Pryanka Relan, Janet V Diaz, on behalf of the WHO Clinical Case Definition Working Group on Post-COVID-19 Condition. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis 2021，www.thelancet.com/infection   Published online December 21, 2021   https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00703-9

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题图来自于https://oneemba.oss-cn-shanghai. ... 7/5-1594908273.jpeg

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