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探案：反复咯血1年余，会是感染病吗？——火眼金睛辨真凶
作者：王萌冉、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
女性，54岁，上海人，2018-06-13入中山医院感染病科
主诉：咳嗽咳痰2年，咯血1年
现病史：
患者自2年前无明显诱因下开始出现咳嗽、咳泡沫样痰，否认发热、咯血、盗汗等不适，曾至上海某三甲医院就诊，当时查胸部CT示两肺散在斑片阴影，外院考虑为支气管扩张伴感染，予左氧氟沙星、头孢曲松抗感染治疗2周，后咳嗽咳痰较前好转，予以停药。
之后咳嗽咳痰症状屡有反复，但患者未予重视和诊治。1年前开始出现咯血，为鲜红色，偶有暗红色血块，量少，每次约数毫升，平均每月咯血1-2次。2017-08-23复查胸部CT：两肺多发斑片结节及空洞影；患者未予诊治，此后仍有反复间断咯血。
2018-05-11来我院就诊，查血常规：WBC 6.21*10^9/L，N 67.3%；ESR 19mm/H，CRP 0.8 mg/L，CEA正常；T-SPOT 0/0，隐球菌荚膜抗原阴性；多次痰涂片找抗酸杆菌阴性；细菌培养：奈瑟菌: 2+，草绿色链球菌: 2+；曲霉培养：阴性。复查胸部CT：两肺多发炎性病变伴部分空洞形成，与8月前CT相比，部分吸收，部分较前增多。
2018-06-13为明确诊断和治疗收入我院感染病科。患者发病以来，精神可，饮食睡眠可，大小便无殊，近1年内体重下降约3kg。
既往史及个人史：否认糖尿病、高血压、冠心病、乙肝病史；30年前行剖宫产手术，20年前因甲状腺囊腺瘤行手术治疗；1年前因乳腺结节行手术治疗，病理提示乳腺增生性疾病。否认禽畜和鸟类密切接触史，否认生食虾蟹史，否认霉变环境接触史。
二、入院检查（2018-06-13)
【体格检查】
T 37℃， P 80bpm， R 20次/分， BP130/78mmHg；
双肺呼吸音清，未及明显啰音。心脏未及杂音。腹平软，无压痛。
【实验室检查】
血常规：WBC 5.16X10^9/L；N 62.6%；Hb 150g/L；Plt209X10^9/L；
炎症标志物：hs-CRP 0.7mg/L；ESR 17mm/H；PCT<0.02ng/mL；
尿常规及粪常规+OB：均阴性；
肝肾功能：ALT/AST 10/18 U/L；Scr 50umol/L，BUN 6.8umol/L；
出凝血功能、甲状腺功能、心肌损伤标志物：（-）
肿瘤标志物：SCC 0.4ng/mL，余正常；
自身抗体：ANA浆颗粒 1:320，ANCA（-），抗GBM抗体（-）；
细胞免疫检查：正常；
特定蛋白：免疫球蛋白E 13 IU/L，C3、C4正常；
血隐球菌荚膜抗原、肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检：（-）；
G试验：1-3-β-D葡聚糖 21.600；
T-SPOT：A／B：0/0；
痰细菌、真菌、抗酸染色涂片：（-）；细菌、真菌培养阴性，分枝杆菌培养未回；
血气分析（不吸氧）：PAO2 79mmHg，SpO2 96%；
【辅助检查】
06-13 心电图：正常；
06-14 胸部CT：两肺多发斑片结节及壁厚薄不一空洞，较1月前基本相仿；
06-14 超声心动图：未见异常；
三、临床分析
病史特点：患者中年女性，反复咳嗽咳痰2年，间断少量咯血1年，多次胸部CT均显示两肺多发斑片阴影伴部分空洞形成，痰细菌真菌培养和涂片找抗酸杆菌阴性；既往外院抗感染治疗后症状可有好转，但停药后复发并且胸部影像学表现无明显改善；本次入院后查血常规、ESR、CRP以及免疫球蛋白E均未见明显异常，T-SPOT阴性，肿瘤标志物、G试验均阴性。疾病诊断和鉴别诊断考虑如下：
肺非结核分枝杆菌感染：该患者慢性起病，胸部CT显示两肺多发结节、斑片斑点和空洞病灶，进展缓慢，胸部CT随访间隔1年，病灶变化不大。同时，无明显发热盗汗等毒性症状，炎症标志物不高，T-SPOT阴性，故首先考虑非结核分枝杆菌（NTM）感染。明确诊断有赖于咳痰标本或支气管肺泡灌洗液（BALF）或肺组织的分枝杆菌培养或分子生物学检测技术。
肺结核：反复间断咯血，胸部CT示两肺结节、斑片斑点和空洞病灶，需要考虑结核可能。但该患者全身毒性症状不明显，两肺不少病灶并非是结核的好发部位如上叶前段、右肺中叶和左肺舌段，而且CT随访间隔1年病灶变化不大，多次痰找抗酸杆菌阴性，以及T-SPOT阴性，故本例肺结核的可能性小，明确诊断和与NTM感染的鉴别，需要呼吸道标本或肺组织的分枝杆菌培养或核酸检测技术。
肺曲霉病：反复咯血，胸部CT示两肺多发空洞影，故需考虑该疾病。通常肺曲霉病的临床表现和胸部影像学可因患者免疫功能状态表现为多形态性，胸部影像学典型可表现为结节、空洞、晕轮征、新月征等，但如此广泛病灶，常伴有气喘和IgE升高等气道过敏表现，而且多为急性或亚急性病程，同时该患者无霉变环境接触史，多次曲霉培养阴性，故本病可能性也不大，可行支气管镜检查肺泡灌洗（BAL）+肺活检（TBLB）送真菌培养及组织病理检查以明确或排除诊断。
肺寄生虫感染：肺吸虫可引起肺空洞和少量咯血，但患者否认有生食鱼虾，病程较长，胸部CT随访间隔1年病灶变化不大，也无外周血嗜酸性粒细胞增加和血IgE升高等表现，故本病可暂不考虑。
非感染性疾病：如血管炎，以及其他结缔组织疾病肺累及，或肺部肿瘤性病变等。该患者入院后查自身抗体及肿瘤标志物均未见明显异常，胸部影像学中的空洞病灶随访间隔1年基本无变化，肺间质改变不明显，此类疾病也可暂不考虑。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-06-14 咳痰（06-13送检）厚涂片找抗酸杆菌结果回报：2+；
2018-06-14 根据胸部CT特点、临床表现，以及流行病学资料，考虑胞内分枝杆菌可能大，予以抗感染治疗：克拉霉素0.5g q12h+左氧氟沙星0.6g qd+乙胺丁醇0.75g qd。
2018-06-15 出院。上述口服治疗方案，门诊随访。
出院后随访
2018-06-20 痰标本（06-14采集）外送分枝杆菌核酸检测（反向斑点杂交）：鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌阳性；
2018-06-28 患者住院期间送检三次（06-13、06-14、06-15送检）痰分枝杆菌培养结果均回报：非结核分枝杆菌阳性（06-28、06-30回报）；结合06-20分枝杆菌核酸检测结果，考虑鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌混合感染。
2018-09-21 患者门诊随访，诉咳嗽咳痰明显好转，未再出现咯血；复查炎症标志物：ESR 8mm/H，CRP 0.6mg/L；随访胸部CT：两肺多发斑片阴影较前部分吸收；
2019-02-11 患者再次门诊随访：ESR 5mm/H，CRP 0.4mg/L；胸部CT：两肺散在斑片影，较前明显吸收；继续原克拉霉素0.5g q12h+左氧氟沙星0.6g qd+乙胺丁醇0.75g qd方案治疗，持续随访中。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
非结核分枝杆菌肺病（鸟、胞内分枝杆菌）
诊断依据：
患者中年女性，慢性病程，反复咳嗽咳痰2年，间断咯血1年，炎症标志物未见明显升高，多次随访胸部CT均提示两肺多发斑片阴影伴部分空洞形成，T-SPOT阴性；痰厚涂片找抗酸杆菌阳性，三次非结核分枝杆菌培养阳性；分枝杆菌核酸检测为鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌阳性；抗分枝杆菌治疗8月，两肺病灶有吸收，故可明确诊断。
六、经验与体会
非结核分枝杆菌（non-tuberculosis mycobacteria，NTM）是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌外的分枝杆菌。肺部是NTM最常引起的感染部位（占90%），称为非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD，也称为肺非典型分枝杆菌感染（PNTM）），常见菌种包括慢生长的胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌，以及快生长的脓肿分枝杆菌等。近年来全球肺NTM感染的检出人数呈明显上升趋势，在欧美等发达国家，痰抗酸杆菌阳性的病例中，NTM感染比例已经超过结核病。2018年我科收治的确诊分枝杆菌感染且分枝杆菌培养阳性患者共96例，其中非结核分枝杆菌病患者超过了结核病患者，占到了56.3%。此现象除了肺NTM感染发病率增加以外，与胸部CT的广泛应用、NTM的快速培养和核酸检测技术的推广、以及临床医生对本病警惕性提高也有很大关系。
胸部CT的影像学表现，包括病灶形状、多发性、变化速度等，对肺NTM感染的诊断具有重要意义。当然不同种类的NTM引起的肺部感染的影像学表现尚有差别，比如脓肿分枝杆菌感染的胸部CT表现多为多叶、片状、网格状改变，约15%可形成空洞样病变；而鸟-胞内分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium-intracellularcomplex, MAC）感染主要以空洞型病变为主，多伴有小叶中心性结节影。文献报道两肺多发小结节（树芽征）伴支气管扩张为MAC感染的重要特征，并且两肺上叶发病优势高于脓肿分枝杆菌感染。本例影像学表现比较典型，入院当天就高度怀疑肺NTM感染，以MAC感染可能大，因此第2天获得痰找抗酸杆菌（+）报告后，我们便开始给予抗NTM治疗。
核酸检测是NTM病原学诊断的重要方向，目前可以用来检测NTM的方法包括DNA探针、PCR或多重PCR法、反向斑点杂交技术以及近来应用渐广mNGS检测。但与普通细菌相比，分枝杆菌采用mNGS检测的灵敏度相对较低。本例患者采用反向斑点杂交法建立了分枝杆菌感染诊断并明确了感染菌种。该方法灵敏度较高，较为快速，但此法目前仅能鉴定包括MTB以及麻风分枝杆菌在内的20余种分枝杆菌。
总体而言，肺NTM感染治疗比较困难，3~5种药物的联合治疗，时间长，效果差，不少患者不能承受通常6~24个月的全程治疗。目前国际上也缺少真正意义上的循证指南。肺MAC感染推荐方案，（1）克拉霉素敏感菌的非重症感染：利福平600mg tiw +乙胺丁醇 25mg/kg tiw + 阿奇霉素 500mg tiw/克拉霉素 1g 分两次 tiw；（2）克拉霉素敏感菌的重症感染：利福平 600mg qd + 乙胺丁醇 15mg/kg qd + 阿奇霉素 250mg qd/克拉霉素 500mg bid + 考虑静脉注射阿米卡星3月/阿米卡星雾化；（3）克拉霉素耐药菌感染：初始阶段（≥ 1 月）：阿米卡星 15mg/kg IV qd或tiw + 替加环素 50mg IV bid + 亚胺培南 1g IV bid（若耐受）；维持阶段：雾化阿米卡星+ （根据药敏及患者耐受度，选取以下2-4种药物口服）氯法齐明 50-100mg qd、利奈唑胺 600mg qd或bid、米诺环素100mg bid、莫西沙星400mg qd、复方新诺明960mg bid。（4）对克拉霉素耐药的肺MAC感染，也有建议使用异烟肼、利福平联合乙胺丁醇/氟喹诺酮类药物联合治疗，必要时加静脉用阿米卡星（若无法耐受静脉给药，可考虑采用阿米卡星雾化治疗）。本例病情较轻，未能取得体外药敏试验结果，我们采用“克拉霉素+左氧氟沙星+乙胺丁醇”治疗，获得了比较满意的效果。
参考文献：
[1] Charles S Haworth, et al. BritishThoracicSociety Guideline for the management of non-tuberculous mycobacterialpulmonarydisease (NTM-PD) BMJ Open Respir Res. 2017; 4(1): e000242.
[2] Forbes BA, et al. Practice GuidelinesforClinical Microbiology Laboratories: Mycobacteria. Clin Microbiol Rev. 2018Jan31;31(2). pii:e00038-17.
[3] Betty A. Forbes, et al. PracticeGuidelinesfor Clinical Microbiology Laboratories: Mycobacteria. Clin MicrobiolRev. 2018Apr; 31(2): e00038-17. |
发表于 2022-2-28 09:45
