2018 年美国真菌感染的流行率和医疗负担

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原创 陈建伟SIFIC感染循证资讯 2022-02-17 19:31

陈建伟 滨州医学院附属医院 翻译

研究背景

真菌病原体每年导致 1300 万人感染和 150 万人死亡，其中主要是免疫功能受损者。令人担忧的是免疫功能障碍患者的数量，特别是 HIV 阴性患者的数量在过去十年中有所增加。
尽管存在这些问题，真菌感染在公共卫生及相关研究领域经常被忽视。对真菌病的诊断和治疗的广泛临床认识和标准化准则方面仍然存在缺陷，再加上严重疾病的非特异性症状导致诊断延误和患者预后的高度可变性 [1]。
在 HIV 阴性患者中，包括接受实体器官和干细胞移植等个体，由于相关免疫抑制剂的使用诱导了自身免疫和炎症性疾病的发生 [2-4]。在某些患者中真菌感染可促使原发慢性疾病和非真菌感染进一步复杂化，尤其需要关注病毒病原体合并感染。
曲霉菌和毛霉菌与 COVID-19 感染患者死亡率增加有关 [5-7]。即使在具有免疫力的人群中，地方性真菌病，包括芽生菌病、球孢子菌病和组织胞浆菌病，也可引起发病 [8]。
由于缺乏集中监测系统，真菌疾病负担很难确定。本文的研究目的是提供美国目前真菌疾病的流行率和影响。
研究方法

数据来源
2018 年美国医疗保健成本和利用项目 (HCUP) 中住院患者样本 (NIS) 的出院数据，以及 2016-2018 年国家流动医疗保健调查 (NAMCS) 和 2016-2018 年国家医院流动医疗保健调查 (NHAMCS) 的门诊就诊数据。
元素描述
采用《国际疾病分类，第 10 版 (ICD-10) 编码》，结合文献 [9-10] 和既往分析 [11] 识别高危患者（表 1）。对于住院患者，真菌感染作为入院原因被定义为出现在患者病历第一个位置的相关 ICD-10 编码，而所有其他分析则采样病历上任何位置的相关代码。所有含任何真菌疾病代码的门诊患者数据列在病历的任何位置。
疾病严重程度和死亡风险由所有患者细化诊断相关组（一种住院患者分类系统）定义，将这些因素按「1」(轻微功能丧失/死亡可能性) 至「4」(极端功能丧失/死亡可能性) 划分 [12]。费用包括住院期间发生的所有费用，不论付款人或保险类型，以美元 (USD) 表示。
用 Elixhauser 共病指数 [13] 定义的共病 ICD-10 编码，在共病诊断的背景下，简要评估真菌疾病对高危患者的影响。采用 SAS version 9.4 进行统计分析，采用 Datawrapper 生成地图。
地图中所包含的疾病数据按地区而不是按州列出，以防止根据卫生和社会福利部的指导方针而确定的个别病人或医院患者。
表1 住院病人就诊期间诊断出的风险条件和真菌病例数(医疗成本和利用项目，2018年)，美国

缩写：COPD，慢性阻塞性肺病；艾滋病毒，人类免疫缺陷病毒；ICD-10《国际疾病分类》第10修订版
研究结果

2018 年美国 3550 万例住院患者中有 1780 万例 (50.14%) 被诊断为与真菌感染风险升高 (「高危」) 有关，确诊真菌感染 666235 例（表 2)。其中在高危人群中诊断出 543000 例（占 81.50%）。
高危条件、所有真菌感染和非侵袭性真菌感染的诊断率在美国中部和东部显著较高，而侵袭性真菌感染在美国西部的诊断率最高 (图 1)。
美国的真菌疾病流行率
在 2018 年确诊的 666235 例真菌感染中，29335 例为主要住院原因 (4.0%，表 2)，表明大部分真菌感染是继发于其他医疗问题。预计有 135815 例 (20.4%) 对患者病例产生重大影响，被列为初级诊断和/或疾病的侵袭性表现；有 396765 例 (59.6%) 诊断为非侵袭性念珠菌病。
死亡病例超过 3.2 万例，其中因真菌感染入院的约有 1440 例死亡。无论是否因真菌疾病入院，或被列为继发诊断，约 5% 的真菌感染病例死亡，以毛霉病 (18.6%) 和侵袭性念珠菌病 (17.0%) 的患者死亡率最高，其次是肺孢子菌病 (12.9%) 和侵袭性曲霉菌病 (12.5%)。
另外，在门诊就诊患者中诊断出 660 万真菌感染，大多数为非侵入性念珠菌病和皮肤真菌感染。
表2 美国真菌疾病的估计住院例次(医疗成本和利用项目，2018年)和门诊就诊例次(全国流动医疗护理调查/全国医院流动医疗护理调查，2016-2018年年平均)

缩写：CI，置信区间a根据医疗成本和利用项目/全国流动医疗调查/全国医院流动医疗调查协议下调的估计数
图1 2018年美国真菌感染和相关风险条件诊断率
（A）每10万名住院患者中与真菌疾病风险升高相关疾病的诊断率，(B)所有真菌感染，(C)侵袭性真菌感染,(D)非侵袭性真菌感染。诊断率按地理区域列出。

真菌病人住院费用
2018 年住院患者平均就诊费用约为 24560 美元，然而因真菌疾病相关诊断的平均就诊费用为两倍多（55418 美元）(表 3)。
以真菌感染为主要原因就诊的患者总费用达 14 亿美元，而所有被诊断出有真菌感染的患者就诊总费用为 377 亿美元。
就诊费用最高的是毛霉病、侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉菌病。
2014 年至 2018 年四年的时间里，住院患者中真菌感染的总直接费用 (所有原发性和侵入性感染; 经通货膨胀调整后) 几乎翻了一番，从 390 万美元增至 670 万美元（图 2）。
与 2014 年的分析相比较，2018 年与侵袭性念珠菌病、球孢子菌病和毛霉病相关的患者就诊次数有所增加，与曲霉菌病相关的住院患者就诊次数有所减少，与其他真菌病原体没有显著的诊断差异。
总体上，除曲霉菌外，治疗真菌病的费用增加了。
表3 美国真菌病住院患者平均费用和总费用(医疗成本和利用项目，2018年)的估计

成本以2018年的美元表示。缩写：CI，置信区间。总费用按病原体计算，不包括侵入性/非侵入性型的数值重复。

图2 2014年-2018年真菌疾病诊断和直接费用的变化(A)病人住院期间诊断出的真菌感染数量的差异 (B)这些真菌病病人直接费用的差异。缩写: USD，美元。横坐标轴从左向右依次为：合计、曲霉菌病、侵袭性、 非侵袭性、念珠菌病、侵袭性、 非侵袭性、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、毛霉病、肺孢子菌病

高危患者的真菌感染
有真菌感染风险的患者被认为伴有合并症，可能会延长住院时间、增加费用和死亡率。本文研究了真菌感染对合并症高危人群的具体影响（表 4）。
表4  美国真菌感染对高危住院患者的影响(医疗成本和利用项目，2018年)

缩写：CI，置信区间。a费用以2018年美元表示。b无真菌感染的高危患者的平均测量值。

合并相关风险患者的住院治疗平均费用为 29700 美元，略高于未诊断出相关风险疾病患者的平均费用 (18590 美元)。当在高危人群中也诊断出真菌感染时，平均费用翻了一番，达 59490 美元，确诊出的真菌感染患者的住院时间也增加了一倍。
在除「其他」外的所有真菌诊断中，风险患者的平均疾病严重程度从分类「2」(中度功能丧失) 转移到「3」(严重功能丧失)。在费用、住院时间和疾病严重程度方面，增加最大的是侵袭性念珠菌病、毛霉病和不明确的真菌感染。
真菌感染也与高危患者的死亡风险增加相关，侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉菌病、毛霉病、肺孢子菌病和不明确的真菌感染患者的死亡风险是无真菌感染风险患者的 4-6 倍。只有「其他」类型的真菌感染 (包括皮肤真菌感染) 与显著升高的死亡风险无关。
患者病历上列出的，如手术或使用中心静脉导管等程序，可能代表真菌感染风险增加相关的额外条件。然而，经分析发现有这些变量的患者报告远远少于这些程序的预期。
由于患者病历中缺乏相关的风险条件，被认为真菌感染风险较低的患者被诊断出的真菌感染要少得多 (123235[18.50%])，但此类感染的影响至少与风险患者一样严重（图 3）。
图3 2014年-2018年真菌疾病诊断和直接费用的变化 (A)高风险患者中诊断出与未诊断出真菌疾病的平均住院费用、平均住院时间和相对死亡风险的比例。(B)低风险患者中诊断出与未诊断出真菌疾病的平均住院费用、平均住院时间和相对死亡风险的比例。
确诊出肺孢子菌病或侵袭性念珠菌病的低风险患者的死亡风险是未确诊出患者的 15-20 倍，任何真菌感染都是其相对死亡风险的两倍。
使用 Elixhauser 共病指数（ECL）进一步探讨了共病在患者预后中的作用，患者按真菌感染危险状态和有无任何 ECI 合并症进行分层，如上所述，真菌诊断的出现，无论共病状态如何，住院时间和费用平均增加一倍。
总死亡率在有真菌合并症风险的患者中最高，在该人群中，有真菌诊断的死亡相对风险最大 (相对风险，1.83)。
真菌感染的诊断和死亡率的风险条件
一些风险条件与某些真菌病原体的联系比与其他情况更密切，应注意到这些病原体的具体影响。曲霉菌、念珠菌和肺孢子菌占住院患者真菌感染的 80%，其影响如下。
曲霉菌病
曲霉菌病在住院的 CF 患者和移植受者中发病率最高 (表 5)。
表5 美国曲霉菌病在高危患者中的发病率和死亡风险(医疗成本和利用项目，2018年)

缩写：CL，置信区间 a 医疗成本和利用项目协议压低性估计
超过 5% 的 CF 患者和 1%-6% 的移植受者被诊断为曲霉病，在肺移植并发症中发病率最高。尽管在包括癌症在内的其他风险群体中，感染率较低，但相关的医疗保健影响和死亡率仍较大。曲霉菌病在白血病、肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者中的诊断与 13% - 21% 的死亡相关，而流感患者为 15%。
念珠菌病
13% 的 HIV 阳性患者被诊断为念珠菌病 (表 6)。
表6 美国高危患者念珠菌病的发病率和死亡风险(医疗成本和利用项目，2018年)

缩写：CI，置信区间；HIV，人类免疫缺陷病毒
此外，高达 5% 的癌症患者中，主要是白血病或非霍奇金淋巴瘤患者被诊断为念珠菌病，相关死亡率为 12%。免疫抑制疾病、移植或肺结核患者中念珠菌诊断率较高，死亡率 6%- 12%，平均就诊费用、住院时间和死亡风险随着念珠菌诊断的增加而增加了一倍以上。
肺孢子菌病
在所有 HIV 阳性患者中，近 5% 诊断出肺孢子菌病，而确诊为肺孢子菌病的患者中有 7% 死亡 (表 7)。
表7 美国高危患者肺孢子菌病的发病率和死亡风险(医疗成本和利用项目，2018年)

缩写：CI，置信区间；COPD,慢性阻塞性肺病；HIV，人类免疫缺陷病毒
HIV 患者确诊为真菌后平均住院费用和住院时间没有显著增加，而确诊出肺孢子菌病的 HIV 阳性患者群体死亡风险是未确诊出肺孢子菌病的 2.5 倍。在癌症、COPD 或流感患者中肺孢子菌病感染率较低。
然而，与未感染肺孢子菌病的 HIV 感染相比较，感染肺孢子菌病患者的死亡率增加 (死亡率分别为 15%～40% 和 7%)。
讨论

本研究中发现，住院患者中有 1670 万与真菌疾病风险增加相关的合并症，需要更精细和更昂贵的护理，且这些真菌感染「高危」患者的额外诊断导致了双倍的就诊费用、住院时间和相对死亡风险。
在 2018 年美国住院患者中诊断出 65 万真菌感染是个严重的问题。与诊断相关的就诊费用高达 377 亿美元，占 2018 年全国卫生总支出 3.6 万亿美元的 1.1%。
真菌感染为主要原因住院和相关费用达 66 亿美元，是 4 年前报道的费用的 1.5 倍以上。念珠菌、曲霉菌、肺孢子菌和隐球菌感染的直接费用达 56 亿美元 (84.5%)。另有 660 万门诊患者在门诊就诊期间被诊断出真菌感染。
从 2014 年以来的 4 年时间里，因真菌感染为主要原因住院的总人数略有增加，这是最近死亡报告证据的支持，表明「高危」患者的数量正在上升，真菌感染的数量也在上升。
然而，住院期间诊断出的曲霉菌感染数量从 2014 年的 14820 例下降到 2018 年的 9725 例，这可能反映了医生意识的提高，诊断指南的改进，在移植受者中增加了抗真菌预防的使用。
抗真菌预防方面的进展似乎限制了一些病原体和特异性症状，尽管抗真菌耐药和非白色念珠菌物种的增加可能起了移动作用，而侵袭性念珠菌病例大幅增加。
新出现的真菌和当地特有的真菌，包括毛霉、球孢子菌和组织胞浆菌，也对感染者构成重大风险。在本研究的危险组中，毛霉病与感染患者 20%～100% 的死亡率相关。地方性病原体 (球孢子菌属、组织胞浆菌属和芽生菌属) 因能够影响相对健康患者而引人注目。
然而，在本文报告的感染病例中，95% 的患者至少有一种相关的危险症状，引起的死亡率占 5%～15%，这进一步支持了已知的风险条件与真菌病原体之间的关系。
在流感患者中，新增诊断为侵袭性曲霉菌病或念珠菌病的患者有 20% 的死亡。这些发现呼应了人们对继发性真菌感染的持续关注，因为继发性真菌感染，包括曲霉菌和毛霉，是 COVID-19 感染的高死亡率并发症 [5,7]。
移植受者和癌症患者是两个受真菌疾病风险影响最大且最严重的的群体。2018 年在有移植病史的患者中，最常见的侵袭性真菌诊断是曲霉病，其次是隐球菌病、肺孢子菌病和念珠菌病。
此前，移植相关感染监测网络 (TRANSNET) 发现侵袭性念珠菌病是移植受者接受后一年内最常诊断的真菌疾病 [14]。值得注意的是，TRANSNET 报告跟踪患者到移植后的第一年，而 HCUP 数据集没有指定患者接受移植的时间长度。
与念珠菌感染相比，曲霉菌感染在实体器官移植后的较晚时间点被诊断 [15]，这里显示的结果可能代表最终的诊断总数，而不是移植后最初一年诊断的结果。
除白血病外的癌症患者以侵袭性念珠菌病为主，其次是侵袭性曲霉病。白血病患者的侵袭性曲霉菌诊断率几乎是念珠菌的两倍。虽然这两种病原体以前都报道为真菌诊断的主要元凶，但历史上一直倾向于念珠菌病。
虽然一些风险群体的真菌感染频率低于移植受者或癌症患者 (自身免疫性疾病、COPD、肝硬化和糖尿病)，但是对患者的预后有显著影响。
例如，这些患者中只有 3%-6% 被诊断为真菌感染，但是与侵袭性曲霉菌病、念珠菌病和肺孢子菌病相关的死亡率为 11%～32%。
此外，在没有诊断出任何风险条件的患者中，真菌感染与住院时间、住院费用和死亡风险的大幅增加有关。尽管这些感染的确诊率是高危患者的四分之一，但其影响至少与高危患者一样严重。
「低风险」患者中可能有一些相关的风险条件没有列在他们的病历记录中，或者在本数据集中不可能了解到重症监护的程序或需要。然而，这些结果突出了侵袭性真菌感染的严重影响，即使是在非传统的患者队列。
最后，无论是否存在额外合并症，高风险和低风险患者队列与真菌诊断相关的住院时间和费用都增加了一倍。特定的共病对患者的发病率和死亡率及真菌诊断的作用代表了一个未来的研究领域。
本文的分析存在局限性。美国真菌疾病的真实负担，包括相关的医疗费用和死亡率，可能比本文估计的要大。以前的研究发现，只有一半的侵袭性真菌感染是在死亡前诊断出来的，本文采用的 HCUP 和 NAMCS/ NHAMCS 数据库是评估美国某些疾病流行率的最佳方法之一，无法确定特定的患者，这里的分析捕捉的是感染流行率，而不是发病率。
平均费用以及相关死亡率可能被低估，因为多次就诊可能是一个病人，由于门诊调查的设计，NAMCS/NHAMCS 可能低估了真菌感染的患者数量，因为需要实验室检测的诊断可能无法在就诊当天报告的数据中捕捉到。
虽然本文采用的 2018 年数据集 ICD-10-CM 报告系统与 Benedict 等人分析采用的 2014 年 HCUP NIS 数据集 ICD-9-CM 报告系统之间针对慢病条件存在一些差异 [16]，但是 2014 年至 2018 年报告的真菌感染数量小幅增加，与之前的死亡率分析相符，显示真菌感染数量呈上升趋势 [11]。
此外，所有数据集都有许多「未明确真菌病」，相关费用和死亡率都很高，提示需要更加严格的诊断性检测。
最后，该分析集于患者病历中的临床诊断，而没有纳入手术或使用中心静脉导管等与真菌感染风险增加相关的程序。然而，所有确诊的真菌感染都是用所描述的分析参数捕获，89.7% 的侵袭性病例记录中至少发现了表 1 中的 1 种风险条件。
本文得出的结论，真菌病是一个严重的临床问题，涉及大量的医疗保健费用、发病率和死亡率的显著增加，特别是在易患病的患者中。需要加强监测、标准化治疗指南以及改进诊断和治疗方法，以支持数量不断增加的高危患者。
原文：Rayens E, Norris KA. Prevalence and Healthcare Burden of Fungal Infections in the United States, 2018. Open Forum Infect Dis. 2022 Jan 10;9(1):ofab593. doi: 10.1093/ofid/ofab593. E Collection 2022 Jan.

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题图来源

                               
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