最新观点丨倪晓平：SARS-CoV-2经气溶胶传播的新证据

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SIFIC感染视界2022-02-15 20:28
自新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情暴发以来，气溶胶在传播新冠病毒(SARS-CoV-2)中起主导作用的观点一直存有争议。COVID-19疫情在全球范围内已经持续两年多的人际传播，特别是在出现Delta和Omicron变异株之后，给本就严峻的 COVID-19疫情形势雪上加霜。SARS-CoV-2变异株在人际间传播的速度上明显加快，代际间传播的时间上明显缩短。因此，简单地将近距离感染归咎于飞沫传播受到了质疑，在传统呼吸道传染病传播模式的影响下，忽略了气溶胶也会发生近距离传播，甚至起到主导作用。大量研究表明，人体正常呼吸、讲话和咳嗽可以释放大量呼吸道气溶胶颗粒，且病毒颗粒主要集中在微小粒子(≤5.0μm)中。飞沫核理化特性研究，其生物学的活性和致病的传染性，受到质疑。雪貂、仓鼠动物模型证明，SARS-CoV-2可经气溶胶途径感染。

为此，倪晓平、倪凯文、索继江、金慧、刘运喜几位感控专家，结合国内外数篇文献资料，就 SARS-CoV-2经气溶胶传播的新证据进行综述，为 COVID-19防控提供最新的循证证据。

该综述发表在近期的中华医院感染学杂志上，在征得倪晓平教授的授权同意下，特刊发如下：
在新型冠状病毒肺炎(CoronaVirusDisease2019，COV- ID-19)大流行初期，飞沫传播被认为是 COVID-19传播的主要途径。但室内“超级传播者”事件的报道显示，感染者和部分易感者之间并没有面对面的接触史。因此，简单地将近距离感染定义为飞沫传播受到了质疑，忽略了气溶胶也会发生近距离传播的特征。在此，需要解释的是，部分文献中 “空气传播”常常与“气溶胶传播”同义或互换，虽然两者具有极为相似的传播特征，但前者专注于传播微生物气溶胶的空气，而后者则关注于传播病原微生物的粒子。

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气溶胶的产生与特点

说话和咳嗽会产生大量不同粒径的气溶胶和飞沫的混合物，并在释放者正前方形成气溶胶云(Aerosolcloud)，气溶胶云中包含数量达每升几十个到数千个不同性质的液态或固态的颗粒物，以及从纳米级到微米级，具有连续相特点的颗粒物。实验室研究发现，当受试者预先吸入无颗粒物的洁净空气，数分钟后收集的呼气气溶胶均为微小粒径的颗粒，未见任何较大的颗粒物(>5.0μm)，为此，研究者认为人体肺如同“气溶胶发生器”(Aerosol generator)。
从人体释放至外环境中的部分飞沫会迅速蒸发，形成粒径<5.0μm 的飞沫核。微小的气溶胶颗粒因不受重力作用，可以悬浮在空气中并存活数小时。一旦新的宿主暴露于气溶 胶云“笼罩”的区域，就有吸入感染的风险。Liu等在收治 COVID-19方舱医院的医务人员脱卸个人防护服(PPE)房间中检获大量的SARS-CoV-2，空气动力学粒径分析显示，病毒主要集中在0.25~0.5μm 颗粒。
有研究认为，呼吸道中较高的病毒脱落量可以诱导产生更小的含SARS-CoV-2的气溶胶颗粒。由此可见，呼吸道气溶胶所携带的SARS-CoV-2主要来自下呼吸道，病毒的 检获也主要集中在微小粒径的气溶胶中，加之气溶胶粒径微小，不受重力作用的影响，可在空气中长时间停留，造成空气的持续污染，给暴露者带来极大的吸入感染的风险。

02

微生物气溶胶的致病特点

为了研究距离对于气溶胶传播的影响，Fennelly分别在距离流感患者0.31m、0.91m 和1.83m 处收集了患者咳嗽气溶胶颗粒，结果显示，3个采样点均采集到粒径<4.7 μm 的颗粒；但是在1.83m处几乎没有检测到大颗粒物 (≥4.7μm)。Noti等空气标本的空斑试验显示，流感病毒的检获中有19.5%来自粒径<1.0μm 的颗粒，75.5%为1.0~ 4.0μm 的颗粒，>4.0μm 的颗粒中检获率仅为5%。
Ma等收集 COVID-19患者的呼气冷凝液，检测显示核酸阳性率为26.9%(n=52)；但不同患者之间的循环阈值差异很大，患者(n=14)呼气中的病毒拷贝数波动在1.03×10^5 ~2.25 ×10^7/h之间，最大的病毒拷贝数相差218倍。在如此短时间内释放如此高浓度的病毒颗粒(>6000拷贝/s)，可以解释2021年5月发生广州荔湾区输入性感染暴发事件，第3代 COVID-19患者与第4代间，非肢体接触暴露仅14s便实现感染的传播。
空气介质中颗粒物粒径的大小不仅决定其漂移时间，更是与引发机体感染相关，当颗粒物被人体吸入后，较大的颗粒(6~12μm)沉积在头部和颈部处的上呼吸道；而较小的颗粒物(<5.0μm)可以直接抵达下呼吸道，甚至肺泡区域。感染性颗粒物进入机体后因沉积的部位不同，可能导致临床发病率的差异性，一项流感病毒的人体剂量反应模型结果显 示，即便是在较低的感染剂量下，志愿者雾化吸入组(模拟气溶胶感染)的感染效率，是大剂量鼻腔内滴种组(模拟飞沫感染)的20倍。
现有数据表明，季节性冠状病毒亚型229E导致人类50%感染剂量(ID50)为13 TCID50(50%组织培养细胞致病剂量)。免疫抑制的仓鼠模型显示，100个空斑形成单位 (Plaque-forming units，PFU)剂量即可导致感染，并在感染3d后的咽拭子检获病毒核酸。最近，英国的一项志愿者感染实验证明，SARS-CoV-2经鼻腔滴种的最小感染剂量仅为10 TCID50。
由此可见，微生物气溶胶不仅主要来自下呼吸道，携带病毒概率与拷贝数也高于大粒径的飞沫，相对于飞沫传播途径气溶胶更易人体被吸入感染，加之微小粒径的气溶胶吸入 后可直接抵达下呼吸道，甚至肺泡区域，由此可见，气溶胶途径导致的临床感染效率可能更高。

03

飞沫核的传染性受到质疑

飞沫核通常是由较大粒径的飞沫水分蒸发而形成的，其粒径<5.0μm。一颗粒径为1.0μm 的飞沫颗粒，与10.0 μm 颗粒相比，两者间的体积相差1000倍。因此，当飞沫的水分大量蒸发，残留的核所含盐浓度增加，pH也随之发生较大的变化，趋于酸化。这无疑给核中病原微生物生存带来较大的挑战，相对于细菌、真菌而言，病毒的存活则更不利。因此，飞沫核在被吸入人体前，是否继续保持其生物学活性和传染性，值得质疑。相对于飞沫核而言，气溶胶很少有水分的丢失，病毒生存的微小环境变化甚微，更有利于病毒持续存活并保持传染性。
现有的空气微生物采样工具和分析技术无法区分收集到的颗粒物，是飞沫核或气溶胶颗粒。同时，也难以采用动物模型来验证飞沫核的感染效率。但是，飞沫核含盐浓度的增高与pH 的酸化，对于SARS-CoV-2生存肯定是个不利的因素。

04

SARS-CoV-2的传播距离与穿透能力

Guo等是较早报道SARS-CoV-2 气溶胶的传播距离，SARS-CoV-2气溶胶的漂移的最远距离为4m。瑞典的一项研究发现，该医院的感染性疾病楼的屋顶排气口内的高效空气粒子过滤器表面SARS-CoV-2阳性率高达88.9%(8/9)，屋顶排气口与 COVID-19患者病房的最远距离达到了42~56m。
为了评估供暖、通风和空调(HVAC)系统在传播SARS-CoV-2中的潜在作用，Horve等对收治COVID-19患者病房的HVAC 内部进行检测，采集的空气处理单元区样本SARS-CoV-2 RNA 阳性率为25% (14/56)。其中，初级过滤MERV 10(1.0~3.0μm粒子的最低过滤率达到≥50%)表面阳性率25.0% (5/20)；二级过滤 MERV 15(1.0~3.0μm 粒子的最低过滤率达到≥90%)表面阳性率为17.6%(3/17)；其后的第三层，出风口表面的空气阻尼器表面仍有31.6% (6/19)的阳性率。
由此可见，SARS-CoV-2不仅可以借助通风管道实现远距离传播，还能够有效穿透空气粒子的中效和亚高效过滤器，应引起各级医疗机构的高度关注，并在医院感染的工程控制环节中，选用空气粒子过滤器级别时应加以考虑，特别是处理循环再利用的室内空气时应更加慎重。

05

常见气溶胶传播在传染性疾病防控中的误区

5.1 近距离传播是飞沫传播
呼吸道病原微生物的传播方式，飞沫倾向于以弹道飞行轨迹方式喷射到暴露者黏膜组织 表面，或接触因飞沫沉降污染的环境物表；而气溶胶则是以机体吸入的方式感染。气溶胶在靠近释放者周围的环境中浓度最高，随着与传染源距离的增加逐渐被空气稀释，甚至 受到温湿度、紫外线辐射等因素影响而失活。然而，要理解微生物气溶胶的近距离传播，需要了解影响其发生的3个重要因素，即人体热羽流现象、通风换气频率以及气流方向。
首先，人体热羽流现象是指人体表面散发的热量，与周围空气形成对流现象，产生上升的气流，将微生物气溶胶“托举”在人体的呼吸带，甚至更高的空间。Olmedo等设计的人体模型发现，当两具表面有加温功能的模型间距0.35m和0.50m 时，进入室内的清洁空气无法通过两具模型之间的呼吸区，起不到稀释气溶胶浓度的作用，甚至暴露值是周围空气的2~13倍；而当两模型间距>0.8m 时，热羽流的影响才会消失，清洁的空气方能进入两模型之中，发挥稀释污染空气的作用，以减少机体吸入微生物气溶胶的剂量。由此可见，人体热羽流的作用为人际间的近距离吸入感染创造了十分有利的条件。
其次，在室内不同通风频率的影响下，可能会出现不同的传播感染方式。在通风良好的空间，只发生近距离的气溶胶传播，但在通风不良或拥挤环境中，无论是近距离还是远距离的易感者均处于感染的风险之中。一项动物模型研究显示，一只仓鼠鼻腔接种SARS-CoV-2组织培养液24h 后，与另一只未接种的仓鼠同处通风换气70ACH(每小时换气次数，air-changing per hour)的实验箱内(两饲养笼相距1.8cm)8h，结果导致未接种的仓鼠感染。由此可见，在较高频率的通风换气作用下，近距离的气溶胶吸入并不受影响。因此，负压隔离病房并非“保险柜”，其可以降低环境污染，有效保护远距离的医护人员，但对于近距离实施气溶胶产生程序操作的医护人员，仍然需要做好呼吸道防护。另外，在密闭的空间中，保持足够的通风换气频率和较低的人员密度，是预防呼吸道传染病传播的重要措施。
最后，室内的气流方向是另一个影响因素，不适当的通风设计可能会导致某个相对密闭空间出现局部感染热点的现象，其感染风险可能是该空间中其他位置的数倍。举例说明，某一学生教室，进入室内的风口设置在教室后排的天花板上，如果老师系无症状感染者，则前几排座位的学生便成为局部感染的热点。因为，进入教室的气流移动至讲台时，因黑板的阻挡会出现气流的反弹，而形成气流的涡流现象，前几排学生的“人墙”作用和人体热羽流的干扰，导致涡流聚集在此处，出现了高浓度的气溶胶云，形成局部感染的热点。广州某餐厅的 COVID-19暴发疫情可以进一步说明人体热羽流、气流方向相互间的作用。该例事件中，继发病例均为指示病例的同桌和左右两桌，而大厅中临近的餐桌无一例继发感染发生。分析餐桌布局后不难发现，发生继发感染的3桌人员均处于同一空调出风气流的覆盖，而指示病例的座位正好临窗，这样两股来自不同方向气流共同作用，使空调气流覆盖的区域成为了局部感染的热点。而临近餐桌的人员因处于“热点”之外，故无一例继发病例发生。
由此可见，在室内环境下，人体热羽流、通风换气频率和气流方向形成的局部感染热点是影响微生物气溶胶近距离和远距离(>1m)传播的关键因素，且这3个因素在不同室内环境条件下，或因某一因素成为主要因素时，都可发生不同类型的感染病例。特别是在人体的热羽流影响下，通风良好的空间，更多发生的是近距离传播；通风不良的空间，不仅发生近距离的传播，同时也发生远距离的传播，可以发生大范围的人员感染。
5.2 R0 值是评判疾病空气传播的主要指标
基本传染数 (R0)是指在一个完全易感人群中，没有干预措施的情况下，引入一个感染者能传染的平均人数。R0 值的影响因素主要涉及传播概率、接触率、传染期三个方面。COVID-19流行初期，R0 值的估计为1.40~3.58，与流感的 R0 值相似，但与经典的空气传染病-麻疹(R0 值:16~18)有较大的差距。因此，有学者提出 SARS-CoV-2更多是通过飞沫和密切接触传播的。
传播概率是指感染者与易感者每次接触时被感染的可能性。由于SARS-CoV-2的S蛋白变异提高了传播概率以及中和抗体的逃逸。SARS-CoV-2变异株在人群中传播速度加快、R0 值的提高，不是因为变异株感染人体的途径发生改变，而是由于S蛋白S1结构区域与 ACE2结合的高亲和力的提升有关。
R0 值高低还受到病原体的生物特征和人群的社会行为特征影响。从病原体的生物学角度来看，即病原体的感染力、致病性、感染剂量、感染阈值以及外环境条件对病毒存活 和传染力的保持等因素有关。人群的社会行为包括非药物干预措施(戴口罩、勤洗手、保持社交距离)、人群疫苗接种率、人群拥挤密度等因素。上述这些因素与病原体的感染人群的传播途径无关。如2009年H1N1大流行期间，拥挤的学校 R0 值高达3.0~3.6，而一般情况下只有 1.3~1.7。因此，不能简单采用R0 值指标来划分疾病的传播途径。
此外，不同个体间，呼吸活动产生的气溶胶颗粒浓度存在很大的差异性，估计每8个测试者中就有一名潜在的“超级释放者”，其释放的颗粒数是其他参与者的数倍。类似的研究也观察到这一现象，在呼吸和说话呼吸活动中，超级释放者占所观察人群比例的 6% ~25% 不等。这些超级释放者在人群中所占的比例虽然较小，但其危害较大。考虑到微小粒径的颗粒(<5.0μm)具有较高的病毒阳性比例与病毒载量，一旦出现超级传播者，其在人群中的传播危害将是十分可怕的。
5.3 口罩戴得越多预防效果越好
口罩通常用于过滤空气中的病原微生物，防止经空气传播疾病的感染，鉴于气溶胶传播是SARS-CoV-2重要的感染途径之一，尤其是感染者可以通过症状前、无症状或症状初期，以各种呼吸活动释放大量病毒气溶胶，造成人际间的传播。因此，口罩是防控CO- VID-19疫情唯一不可缺少的 PPE。在 COVID-19疫情下，口罩的功能已经扩展到防止感染者呼出微生物气溶胶的作用。口罩可以降低从呼吸道排出的气溶胶的浓度，并改变感染者附近的气溶胶云的形成。研究证明，各种类型的口罩可以有效地改变呼气溶胶的流动方向，有助于减少来自正面暴露的风险。
然而，有关口罩戴得越多越好的观点受到了多方的质疑。医用口罩、外科口罩和 N95口罩等属于空气粒子的过滤器，佩戴后使用者的呼吸气流得到了部分过滤，达到除尘和除菌(病毒)的目的。然而，要让选用的口罩发挥最大的过滤效果，佩戴时口罩与面部的密闭性也是重要因素。Mueller等建立的模型显示，如果采用外科口罩覆盖N95，则多孔介质的厚度增加，呼吸压力随着阻力的增加而增加，因此在口罩内和气道内相对于周围空气的气压，则产生更高的呼吸压力，进而出现吸气时更负压，呼气时更正压。较大的压差导致 N95口罩边缘与颜面部出现有规律的搏动，增加了污染的空气从口罩边缘泄漏几率，提高了吸入感染的风险。由此可见，使用多个口罩所增加的过滤效率所带来的增量效益，会被口罩边缘所增加的渗漏的增量危害所抵消，甚至大于前者。换言之，佩戴多只口罩(≥2只)可能获得部分更好的过滤效果，但导致了口罩边缘泄漏率的增加。
5.4 气溶胶标本病毒培养阴性，表明空气传播的可能性低
目前，PCR技术已被广泛用于病毒气溶胶的定性与定量检测，但该技术无法区分活病毒和死病毒的基因组。另外，受到病毒气溶胶采样技术和复杂的病毒培养程序的限制，气溶胶标本组织培养成功率较低。常用于空气病毒采样的工具，如级联撞击器或微生物采样器，都是基于惯性撞击的原理，收集较大粒径的粒子而设计的，加上采样和培养介质的选择等因素，有相当大一部分病毒在采样过程中就已失活了。
特氟龙和明胶过滤器可以采集从纳米到微米级粒径的颗粒物，并具有很高的收集效率(99%)，但是因收集过程中易丢失水分导致病毒失活。最近，有研究将上述过滤材料结合到口罩内层，让肺结核患者连续佩戴1h，在24h内共收集8个口罩样本，并同时与痰液采样比对，检测结果显示，口罩阳性率86%(166/192)，痰样本仅为21% (38/ 184)。口罩结合滤膜收集人体呼气标本，为检测患者呼吸道病原微生物提供了一种高效、无创的收集方法。
近年来有文献报道，活病毒气溶胶采样器是基于冷凝水生成系统，可收集8nm~10μm 粒径的气溶胶颗粒，且活的病毒检获率较高。重要的是，在自然呼吸过程中，由冷凝水生成产生的呼吸粒子具有富集效应，且收集介质特有的温和冲击，保持了微生物的活性，可以更好地反映空气中微生物气溶胶的生物学特性。因此，限于目前的空气采样技术和培养方法，不能简单认为空气标本细胞培养成功率低，排除SARS-CoV-2经气溶胶途径传播的重要性。在此，需要加强多学科合作，开展产学研联动，研发便捷高效的气溶胶采样工具，从而反映真实世界下微生物气溶胶的理化和致病特征。

06

结语

呼吸道传染病的各种传播途径在疾病大流行过程中的相对贡献率受环境条件、人类行为、宿主特征和微生物特点的影响。在不同的空间和场景下，所有传播途径均可发挥其 作用，可以是独立发挥作用，也可能是协同作用。但是，简单以接触距离来判定病原微生物传播途径的方式应该被摒弃。
呼吸、讲话和咳嗽可以释放大量呼吸道气溶胶，且病原微生物主要集中在微小粒径的气溶胶颗粒。动物模型证明，SARS-CoV-2经气溶胶途径感染，且近距离感染不受高强通风换气次数的影响。在预防呼吸道传染病中，口罩作为最重要的防感染用品，不是佩戴层数越多越好，应基于疾病传播途径和临床实践操作特点，科学选用、规范佩戴。
总之，目前对SARS-CoV-2传播途径的全面了解仍然有限，需要积累更多的理论依据和实验数据来完善SARS-CoV-2的传播机制，应加大多学科、跨学科领域合作，深入开展微生物气溶胶理化特征与传播机制的研究，为预防和控制呼吸道传染病提供更多的循证证据。

参考文献（略）

来源：中华医院感染学杂志2022年第32卷第9期 ChinJNosocomiolVol.32No.92022

医大一院

路过学习，谢谢老师分享！

jcyyhlb

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jerkran

谢谢分享，学习了                                                            

马大哈

谢谢小白老师分享，学习收藏了

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康熙字典

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地西泮

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