探案：耳疼失聪鼻咽堵，两肺结节淋巴肿——感染 VS 肿瘤转移？

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探案：耳疼失聪鼻咽堵，两肺结节淋巴肿——感染 VS 肿瘤转移？
原创 金文婷 马玉燕 SIFIC感染视界 2019-06-24 21:22

作者：金文婷 马玉燕

审阅：胡必杰 潘珏



一、病史简介

男性，62岁，吉林人，2019-01-02入中山医院感染病科

主诉：耳痛、听力下降2月余，发现肺部结节1月。

现病史：

2018年10月出现左侧耳部疼痛，伴耳鸣、听力下降，无发热、寒战、盗汗。2018-10-23于当地医院五官科就诊，诊断为中耳炎，予头孢曲松治疗1周后症状无明显好转。2018-11-01行耳鼻内窥镜检查：左耳鼓膜浑浊，鼓室积液；右耳鼓膜内陷，鼓气良好；鼻中隔右偏，双侧鼻腔及鼻咽部粘膜光滑；行鼓膜穿刺见脓性液体，继续予头孢曲松抗感染。2018-11-08查WBC 6.9*10^9/L、N 73.9%、L 15.8%；ENT CT：双侧中耳乳突炎，建议MRI检查除外左侧胆脂瘤；停抗生素治疗。左耳听力进行性下降，伴耳鸣、头痛，无发热，同时右耳听力也下降。11月中旬出现右侧耳前无痛性肿块、逐渐增大，约一周后出现左侧面部麻木感、左眼闭合费力、左侧鼻唇沟变浅、口角向右侧歪斜。2018-11-19 复查耳内窥镜：双耳鼓膜充血膨隆，鼓室积液；再次头孢曲松抗感染1周，症状无好转。

2018-11-29 就诊于我院耳鼻喉科，行鼓膜分泌物细菌培养（12-04回报）：烟曲霉2+、念珠菌属3+；

2018-12-03 于眼耳鼻喉医院住院，查WBC：9.93*10^9/L、N 84.2%、L 6.8%；血白蛋白34g/L；肌酐：66umol/L；尿常规：隐血（++）、蛋白（++）、白细胞（+）；头颅MRI增强：双侧中耳乳突炎，右侧腮腺肿块，鼻咽左侧壁软组织增厚，涉及部分颅底、咽旁间隙及海绵窦底，鼻咽癌可能；胸部增强CT：两肺多发结节，考虑转移，左侧胸腔少量积液，纵隔和肺门区淋巴结转移可能。2018-12-04行鼻内镜见左侧鼻咽部新生物，病理示：（左鼻咽）粘膜及肉芽组织慢性炎，伴大片坏死、炎性渗出，并见不典型类上皮细胞、个别朗罕氏巨细胞反应，肉芽肿性病变不除外；抗酸（-）。

2018-12-05 上海肿瘤医院检查，12-07 PET-CT考虑：1.鼻咽占位，累及左侧筛窦，FDG高代谢，MT可能。两肺多发MT，两侧肺门淋巴结MT，两侧上颈部、颌下、右侧锁骨上淋巴结MT不除外，左侧胸腔积液；2.鼻中隔及左侧下鼻甲粘膜增厚，FDG高代谢；3.脾脏弥漫性FDG代谢增高；4.双侧乳突小房炎症可能，右侧腮腺炎症可能，左侧腮腺腺瘤可能，双侧肾上腺增生，左肾囊肿，双侧肱骨良性病变，双侧髋关节置换术后，金属伪影致盆腔显示不清；12-07 耳前肿块病理示炎性坏死，组织细胞，多核巨细胞，倾向炎性病变，肿瘤证据不足，建议综合性医院进一步就诊。

2018-12-12 我院查WBC：11.8*10^9/L、N 82.2%、L 6.7%。支气管镜检查：左下叶背段开口处粘膜粗糙，充血，未见新生物，余支气管腔未见异常，外周超声结合透视，活检钳不能抵达病灶，故未进行活检；12-13 全麻下行鼻咽部肿物活检术+左侧下鼻甲部分切除术，活检病理示：（左鼻咽顶）粘膜及肉芽组织急慢性炎，伴大量坏死及炎性渗出，间质内淋巴细胞；（左咽隐窝）浆细胞、中性粒细胞及多核巨细胞浸润，少数细胞有异型，组织有挤压及变性，部分区域病变侵及软骨组织；免疫组化：CKpan（上皮+）、CD68（组织细胞+）、Lysozyme（+）、CD34（血管+）、ERG（血管+）、Ki67（5%+）、CD3（部分+）、CD20（部分+）、六胺银（-）、PAS（-）、抗酸（-）；肿瘤医院病理会诊：主要为纤维性坏死伴炎症细胞浸润。再次头孢曲松抗感染治疗，症状仍不缓解。

2018-12-23 因胸闷、气促、双下肢水肿就诊于我院急诊，查WBC：18.19*10^9/L，N 90.4%；PCT：0.49ng/ml；ALT/AST 62/84 U/L、白蛋白 28g/L、Scr 125umol/L；CRP >90mg/L；D-dimer：5.73mg/L、cTNT 0.74ng/ml、BNP 1605pg/ml；血气分析：PH 7.43，PaO2  51.8mmHg，PaCO2 40.3mmHg；考予肺部多发结节、双侧胸腔积液、心功能不全、低蛋白血症，对症利尿、保肝、美罗培南抗感染治疗。

2018-12-24 徐汇区中心医院住院，继续美罗培南抗感染，并予丙种球蛋白5g qd治疗，12-26行左侧胸腔穿刺引流，共引流黄色胸水3000ml，胸水常规：总细胞 7528*10^6/L，红细胞 6000*10^6/L，白细胞 1528*10^6/L，多核细胞 53.5%，单核细胞 46.5%，李凡他试验++；胸水生化：总蛋白 30g/L，白蛋白 16g/L，葡萄糖 4.4mmol/L，氯 99mmol/L，LDH 682U/L；胸水ADA 14U/L。上述处理后，患者胸闷、水肿症状好转，但因排尿困难，12-26予留置导尿。

3日前出现发热，Tmax 38℃，无明显咳嗽咳痰，因耳、鼻症状仍未缓解，为明确诊断和进一步治疗，于2019-01-02 收入我院感染病科。

病程中，患者精神、饮食、夜眠差，大便未见明显异常，近期排尿困难，予留置导尿管，2月内下降3kg。

既往史：2007年因双侧股骨头坏死行双侧髋关节置换术；否认高血压、糖尿病、心脏病史。

二、入院检查（ 2019-01-02入院）

【体格检查】

T 36.2℃；P 80次/分；R 20次/分；BP 139/93mmHg

神清，精神可，右耳前可及一质韧肿块，局部无皮肤发红、皮温升高，无触痛、波动感。双眼结膜充血，眼球无突出、瞳孔等大等圆、对光反射灵敏。双耳听力明显下降，耳廓、乳突无压痛。鼻中隔右偏，鼻窦区无压痛。左侧额纹、鼻唇沟变浅、左眼眼裂稍增大，伸舌右偏。双肺呼吸音清，未及干湿啰音，心律齐，各瓣膜区未及杂音。

【实验室检查】

血常规：WBC 13.92X10^9/L，N 81.6%，Hb 109g/L;

炎症标志物：hs-CRP：115.9mg/L，PCT：0.22ng/mL，ESR：37mm/H，铁蛋白 1217ng/mL；

尿常规：pH 6.5，比重1.014，隐血 4+，蛋白 +；

血气分析(未吸氧)：PH 7.53，PaO2 53mmHg，PaCO2 39mmHg，SpO2 91%，BE 9.2，SB 32mmol/L，CB 32.6 32mmol/L ；

生化：白蛋白: 29g/L, ALT/AST 48/62 U/L, Scr 121μmol/L；估算GFR (CKD-EPI方程) 55ml/min/1.73m2, K 3.1mmol/L, Ca2.01mmol/L, P 0.87mmol/L；

心肌损伤标志物：cTnT 0.21ng/ml，BNP 2692 pg/ml；

细胞免疫：淋巴细胞数: 1466.7cells/uL, CD4 T细胞: 21.9%, CD8 T细胞: 41.2%, CD4/CD8: 0.5；

G试验 : 阴性； T-SPOT A/B：0/0；

CMV抗体、风疹病毒、EBV IgM：阴性；HIV抗体：阴性；

甲状腺功能、肿瘤标志物：基本正常；



三、临床分析

病史特点：患者老年男性，既往无明确基础疾病，主要表现为耳部疼痛、听力进行性下降、耳道及鼻窦脓性分泌物，CRP、ESR升高，头孢曲松抗感染治疗效果不佳，头颅MRI：双侧中耳乳突炎；左侧上颌窦、筛窦及蝶窦少许炎症。胸部CT：多发结节病灶、部分伴空洞形成。PET/CT提示全身多发病灶，鼻咽部、鼻窦、肺、中耳、淋巴结、乳突、腮腺，SUV均明显升高。鼻窦部病灶、腮腺病灶病理提示肉芽肿性炎症性病变。分泌物培养提示曲霉菌、念珠菌。需考虑以下疾病：

慢性细菌性感染：患者慢性病程，反复耳鼻查体可见脓性分泌物，抗普通细菌感染效果差，患者全身毒性症状不明显，CRP、ESR有所升高，病理反复肉芽肿性炎症，需考虑非结核分枝杆菌可能，可进一步行分泌物分枝杆菌培养、肺穿刺活检、肺组织微生物检查以明确。

侵袭性真菌感染：如曲霉菌、毛霉菌等都可累及鼻及鼻窦、肺、淋巴结，该患者反复抗细菌治疗无好转，且病灶持续进展，从耳鼻部扩展至肺、淋巴结，鼻腔活检提示肉芽肿性炎症，鼻腔分泌物培养提示曲霉菌，需考虑全身曲霉菌感染可能。可进一步行GM试验、再次活检等证实。

鼻咽部肿瘤伴全身转移：该患者以耳鼻部症状起病，反复抗感染效果不佳，PET/CT提示全身多发病灶，鼻咽部、鼻窦、肺、中耳、淋巴结、乳突、腮腺，SUV均明显升高，需考虑肿瘤性疾病可能，虽两次病理均无肿瘤证据，在合并感染情况下也可能存在标本留取表浅，未达到肿瘤病灶的可能性，可考虑重复活检以明确。

ANCA相关血管炎：可累及耳鼻喉、肺、气管支气管、肾等多系统，也可仅累及单一器官，如耳或鼻。该患者有全身多部位病灶，炎症标志物升高，入院前有低热，入院后检查尿蛋白、尿隐血阳性，Scr升高，需考虑该疾病。可进一步完善自身抗体检测、肺内病灶穿刺活检等进一步明确。鼻腔见大量脓性分泌物，培养提示曲霉菌、念珠菌，不排除同时合并感染。



四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2019-01-02 送曲霉三联检；

2019-01-03 开始予以美罗培南1.0 q12h+泊沙康唑5ml qid抗感染治疗；

2019-01-03 耳鼻喉科会诊：（1）鼻咽镜检查：双侧鼻腔大量血痂完全堵塞总鼻道及中鼻道，质硬，清理后见大量脓性分泌物，局部黏膜苍白，鼻咽部较多痂皮覆盖，左侧粘膜稍隆起。右侧鼻黏膜光滑，未见明显新生物。（2）耳道内镜检查：右侧外耳道大量脓性分泌物，送微生物培养，右侧鼓膜无法窥及；左侧外耳道通畅，鼓膜完整、浑浊，鼓室内情况不明。诊断意见：（1）鼻腔鼻咽感染；（2）鼻咽肿物；（3）肺占位性病变。会诊建议：完善微生物培养检查；加强鼻腔清洗护理，诺斯清 喷鼻 tid；必要时再行鼻咽部活检术。

2019-01-03 鼻咽部及耳道脓性分泌物微生物检查：鼻咽部涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌：阴性；右耳道分泌物涂片细菌、抗酸杆菌阴性：找真菌见中量真菌孢子；

2019-01-03 嘱借外院鼻咽部活检标本病理切片，至我院病理科专家会诊；

2019-01-03 自身抗体回报：抗核抗体: 颗粒1:320；p-ANCA: 阳性； c-ANCA: 阴性；PR3: >200RU/ml；MPO: 2.3RU/ml；鼻、耳、肺、肾多系统累及，考虑血管炎多系统累及，请风湿科会诊；

2019-01-04 头颅MRI：双侧中耳乳突炎；左侧上颌窦、筛窦及蝶窦少许炎症；

2019-01-04 风湿科会诊：考虑ANCA相关血管炎(肉芽肿性多血管炎)；肺部占位、炎症可能大，肿瘤待排；肾功能不全；多浆膜腔积液。建议：需完成检查明确肺部占位性质，胸水培养、找脱落细胞等排除感染、肿瘤，必要时肺活检；积极保护重要脏器功能; 如无禁忌，可予以甲强龙 80mg ivgtt qd；羟氯喹 0.2 qd 口服；SMZ 0.96 tid 口服。

2019-01-04 曲霉三联检阴性；

2019-01-04 综合分析，考虑ANCA相关血管炎可能性大，加用甲强龙80mg qd iv治疗，继续美罗培南1.0 q12h+泊沙康唑 5ml qid抗感染治疗。

2019-01-05 转风湿科进一步治疗。



转住风湿科

2019-01-05 考虑肉芽肿性血管炎，予以甲强龙80mg qd*7天+免疫球蛋白20g qd*5天治疗，并加用环磷酰胺50mg qd调节免疫。同时复方SMZ+泊沙康唑抗感染；妥布霉素地塞米松滴鼻，可乐必妥滴耳；

微生物培养陆续回报：

鼻咽分泌物培养：白色念珠菌 2+; 表皮葡萄球菌 3+；

右耳道分泌物培养：白色念珠菌 2+；近平滑念珠菌 2+；

2019-01-07 外院鼻咽部活检病理切片我院病理科（谭云山教授）会诊：少量粘膜组织、软骨组织及炎性渗出物，部分区见到凝固性坏死，肉芽肿病变不明显，部分区肌性小血管壁可见到中性粒细胞、淋巴细胞浸润，部分区可见到较多中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞，免疫组化无肿瘤依据，考虑炎症性病变，考虑血管炎。

2019-01-09 复查hs-CRP:4.1mg/L，ESR: 5mm/H，较入院前明显下降。耳痛、耳道流脓等症状明显缓解。

2019-01-12 甲强龙改为泼尼松60mg qd po，继续环磷酰胺50mg qd调节免疫、复方SMZ+泊沙康唑抗感染；

出院后随访

2019-01-13 予以出院，此后门诊规律随访，泼尼松剂量风湿科门诊逐渐减量，环磷酰胺50mg qd治疗，SMZ抗感染。

患者出院后仍有鼻腔分泌物、鼻腔不畅、双耳闷胀感，1月后尿蛋白、尿隐血转阴、炎症标志物正常、，肌酐降至正常。多次耳鼻喉科随访左侧鼻腔大量血痂及脓痂，2019-01 发现左眼巩膜穿孔（血管炎相关性可能)。

2019-03-29复查胸部CT：双肺多发结节均较前明显缩小，空洞消失，胸腔积液吸收。复查头颅MRI：双侧中耳炎症较2019-01-03好转，鼻窦炎症部分好转，双侧乳突炎较前相仿。

2019-06-02 复查CRP0.9mg/L，血沉 7mm/H, p-ANCA转阴，PR3抗体滴度降至正常，2019-06-04复查胸部CT：双肺多发结节均进一步缩小。目前泼尼松20mg qd+环磷酰胺50mg qd继续治疗中….



炎症标志物及用药情况

胸部CT

头颅MRI+C

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

1、肉芽肿性多血管炎(累及鼻、耳、肺、淋巴结、肾、眼)

2、合并感染性中耳乳突炎、鼻窦炎可能？

诊断依据：

患者老年男性，既往无明确基础疾病，主要表现为耳痛、听力下降、耳道及鼻窦脓性分泌物等，后续相继出现双肺结节、尿隐血尿蛋白阳性、Scr升高等多系统受累表现；CRP、ESR升高，头孢曲松抗感染效果不佳，鼻窦部病灶、腮腺病灶病理提示肉芽肿性病灶，并在血管周围见较多中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润；入院查自身抗体p-ANCA 阳性，PR3抗体>200，予以糖皮质激素、环磷酰胺治疗后，炎症标志物降至正常，肌酐下降、尿蛋白转阴，尿隐血阴性，PR3抗体滴度逐渐下降，肺内结节病灶逐渐减少，耳疼较前缓解，部分鼻窦炎症较前缓解，故考虑肉芽肿性血管炎累及多部位诊断明确。患者反复多次鼻、耳内镜检查提示有脓性分泌物，微生物培养有曲霉等病原菌检出，考虑合并感染可能。



六、经验与体会

抗中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)相关血管炎，包括肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with polyangiitis，GPA，即韦格纳肉芽肿)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis，EGPA，即Churg-Strauss综合征)。GPA或MPA患者都可出现耳鼻喉(ear, nose and throat, ENT)表现，但GPA患者更为多见(估计发生率为90% vs 35%)。耳鼻喉表现包括鼻结痂、鼻窦炎、中耳炎、耳痛、耳漏、持续性鼻溢、脓性/血性鼻分泌物、口腔和/或鼻溃疡，以及多软骨炎。患者常会发生传导性和/或感音神经性听力损失，两者均可导致重度永久性听力损害。GPA更典型的表现为鞍鼻畸形的骨和软骨破坏、上气道和眶后肿块、颅神经卡压。该例患者起病时即表现为耳鼻部症状，多次五官科就诊，均因见脓性分泌物、鼻窦炎、中耳炎等表现而考虑感染性病变，反复抗感染治疗效果不佳。耳鼻喉科医生很多情况是第一个接触到大多数GPA的医生，对于反复发作的上呼吸道感染、中耳炎、粘膜溃疡和喉炎患者，必须考虑到这一诊断。正确和早期诊断对即将实施的治疗至关重要，并可避免不可逆转的器官损害。本例从出现较典型症状至明确诊断长达2个月，反映我国相关临床医生对这类疾病的认知不足。

PET/CT目前广泛应用于肿瘤病灶的诊断、评估，以及部分疑难感染性疾病的鉴别诊断。GPA患者病灶在PET/CT上通常显示18F-FDG摄取明显增加，甚至在普通CT尚未表现结构异常或没有临床症状情况下，PET/CT已出现受累脏器18F-FDG摄取升高的表现。因此，PET/CT 既可检测隐匿性累及部位，也可用于评估GPA病情严重程度。鉴于其敏感性，也有个别报道用于GPA治疗后的疗效评估。该病例PET/CT提示多部位病灶代谢明显增高，最初被怀疑为癌症伴多发转移病灶，由于中山感染病科对PET/CT在非肿瘤疾病的诊断方面积累了较丰富的经验，本例外院多次活检均无肿瘤证据，结合相关病史，入院当天我们便考虑血管炎等非肿瘤性疾病的可能性，并积极进行相关检查和诊断性治疗。

目前GPA的治疗仍以全身性糖皮质激素及免疫抑制剂治疗为主，该患者在静脉冲击治疗后，耳痛好转、肺内病灶明显吸收，但仍有持续的鼻腔不畅伴双耳闷胀感。文献报道提示鼻窦GPA的治疗比较困难，标准的药物治疗及外科手术干预通常无效或效果不佳，以培养为导向的抗生素及局部抗生素冲洗对改善疗效，可能有所帮助。



参考文献

[1] Joanna Wojciechowska et al., GranulomatosisWith Polyangiitis in Otolaryngologist Practice: A Review of CurrentKnowledge.  Clin Exp Otorhinolaryngol.2016 Mar; 9(1): 8–13.

[2] Hussein Rabie Saleh Farghaly et al.,18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography in theAssessment of Occult Involvement in Widespread Granulomatosis with Polyangiitis(Wegener‘s Granulomatosis). Indian J Nucl Med. 2019 Apr-Jun; 34(2): 153–156.

[3] Kimiteru Ito et al., Evaluation ofWegener’s granulomatosis using 18F-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography/computed tomography .Ann Nucl Med. 2013 Apr; 27(3): 209–216.

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jerkran

谢谢分享，学习了