探案：中年女性，发热伴两肺多发小结节，病因竟是ta！

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探案：中年女性，发热伴两肺多发小结节，病因竟是ta！
原创 黄英男、马玉燕等  SIFIC感染视界  2019-09-09 20:29

作者：黄英男 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
女性，55岁，安徽人，2018-12-03入中山医院感染病科
主诉：发热干咳2月，右侧胸痛1周。
现病史
2018年10月下旬患者无明显诱因出现发热，Tmax 38.5℃，伴干咳，无咳痰，无尿频尿痛、皮疹、关节痛等不适。10-25起当地诊所予阿奇霉素静滴5天后体温转平，但仍有干咳。11-07行胸部CT示右肺少量炎症病灶，右肺下叶钙化灶；予中成药止咳，无明显好转。
2018-11-27 出现右侧持续胸痛，与呼吸及体位无关，无发热、胸闷气促、下肢水肿等表现。11-28 复查胸部CT：两肺多发小结节（直径在8mm以内），考虑感染性病变可能大。为明确肺内病灶性质收入我科。
起病来，食眠可，二便如常，体重较前变化不明显。既往为丝绸厂纺织女工，从业十余年，现已退休十余年。否认近期旅游史、生食史或动物接触史。
既往史：患2型糖尿病5年，现瑞格列奈2mg早晚餐前口服，血糖控制可。否认高血压、冠心病等慢性病史；2016年因腰椎间盘突出于外院行手术治疗。

二、入院检查（2018-12-03）
【体格检查】
T 36.7℃，P 98bpm，R 20次/分，BP 124/84mmHg。
查体：全身未见明显皮疹；浅表淋巴结未及肿大；双肺呼吸音清，未及明显干湿罗音；心腹查体阴性，双下肢无水肿。
【实验室检查】
血常规：WBC 5.74X10^9/L，N 62.4%；HB 129g/L，PLT 272X10^9/L；
炎症标志物：ESR 24mm/H，hsCRP 6.7mg/L，PCT 0.04ng/mL；
生化：ALT/AST 26/23U/L，Alb 48g/l，sCr 76μmol/l；
T-SPOT.TB：A/B: 1/2；隐球菌荚膜抗原：阴性；呼吸道九联及G试验均阴性；
心脏标志物cTnT，NT-proBNP，CK/CK-MB均阴性；D-Dimer正常；
肿瘤标志物：AFP，CEA，CA19-9，CA125，NSE，SCC，CYFRA21-1等均阴性；
自身抗体：阴性；
【辅助检查】
心超：未见明显异常；
胸部CT：两肺小结节，炎性病变可能；
腹盆部CT+增强：小副脾，余未见明显异常。

三、临床分析
病史特点：患者中年女性，有糖尿病基础，主要表现为发热和干咳，阿奇霉素治疗后发热好转，但仍有干咳，随访胸部CT发现短期内新发双肺多发小结节，炎症标志物升高不明显；诊断考虑以下疾病：
患者前期有发热、干咳，短期内出现双肺多发小结节，考虑感染性疾病可能大，病原体考虑如下：
(1) 不典型病原体：患者发热、干咳起病，阿奇霉素治疗后好转，首先考虑细菌或非典型病原体导致的社区获得性肺炎（CAP）如支原体、衣原体肺炎可能。但患者起病时肺内病灶不明显，后出现多发小结节，不是支原体、衣原体肺炎的典型表现；入院可完善支原体抗体IgM/IgG等进一步排除，必要时可行支气管镜灌洗，灌洗液送mNGS协助寻找病原体。
(2) 非结核分枝杆菌：NTM毒力较低，可导致肺部慢性感染， 表现为多发斑片/结节影；患者既往有糖尿病病史，炎症标志物升高不明显，双肺多发小结节，不除外NTM感染可能。可予雾化导痰行痰涂片找抗酸杆菌及分枝杆菌培养以明确诊断。
(3) 隐球菌：两肺多发性结节，炎症标志物升高不明显，需要考虑隐球菌感染。但通常以肺结节为表现的隐球菌感染，明显发热者少见，同时本例患者无鸽子、鸽粪接触史，隐球菌荚膜抗原阴性。可行支气管镜检查，灌洗液送隐球菌荚膜抗原、真菌培养、mNGS等协助进一步明确或排除。
(4) 病毒感染：病毒感染所致肺部病变，多为弥漫性磨玻璃影，少有多发小结节表现；可行痰或灌洗液mNGS进一步明确病原体。
肿瘤性疾病：患者中年女性，肺部多发小结节，不除外转移性肿瘤可能。但比较间隔3周的胸部CT，显示两肺多发性小结节系短期内新出现或明显增加，未见明显肺门和纵膈淋巴结肿大，腹盆CT亦未见明显占位，肿瘤依据不足，可暂不考虑。
血液系统疾病：血液系统疾病累及肺部的影像学多样，其中郎格罕细胞组织细胞增生症等可导致肺部多发结节伴空洞表现。本患者血常规未见明显异常，浅表或深部淋巴结未见明显肿大，确诊有赖于组织病理学检查。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-12-05 行支气管镜检查，管腔通畅，粘膜光滑，右中叶外侧段行灌洗液及TBLB肺组织活检；
2018-12-05 肺组织初步病理：（右中叶外侧段）镜下为支气管壁及肺泡组织，肺泡间隔稍增宽，胶原纤维组织增生，间质淋巴细胞浸润不明显。2018-12-13 病理补充报告：特染未见阳性菌。
2018-12-05 患者气管镜后出现畏寒发热，Tmax 38.8℃，伴咳嗽咳痰，考虑支气管镜术后发热，完善血培养，予左氧氟沙星0.6g qd抗感染。
2018-12-08 肺泡灌洗液培养：肺炎链球菌1+；CRP：76.9；血培养：阴性。

2018-12-10 体温转平，复查胸部CT：两肺小结节，右下肺陈旧灶，较18-12-04片相仿。右肺中下叶炎症，右侧少量胸腔积液。

2018-12-10 体温平，肺泡灌洗液（12-05采样）mNGS回报：检出人类疱疹病毒3型即水痘-带状疱疹病毒（VZV）序列51条，肺炎链球菌444条。

2018-12-13 教授查房，追问病史，患者孙子于2018-10-28出现发热、皮肤水泡，当地诊所诊断为“水痘”，未行化验、检查或药物治疗，休息2周后完全恢复；同期其孙子所在幼儿园有1位同班同学于同日出现“水痘”。患者平素照顾其孙子，接触密切。患者否认既往有水痘或带状疱疹史，接种史不详，本次发病也未发现皮肤疱疹。
2018-12-13 起加用抗病毒治疗：伐昔洛韦0.9g tid，口服。
2018-12-15 患者咳嗽咳痰好转，随访血常规正常，炎症标记物好转：ESR 41mm/H，CRP 12mg/L，PCT 0.05ng/ml
2018-12-19 复查胸部CT：右肺中下叶炎症，较前18-12-10明显吸收，两肺多发结节，较前相仿或稍缩小。
2018-12-20 患者体温平，偶有咳嗽，无明显咳痰，停用左氧氟沙星，带伐昔洛韦0.9g tid口服一周出院（伐昔洛韦口服共2周）。

炎症标记物变化

体温单

出院后随访
2019-04-26 无发热、咳嗽等不适。随访胸部CT：两肺多发小结节，较前明显减少或缩小。右肺炎症基本吸收。

五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
1、两肺多发小结节：水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染
2、右肺炎症：肺炎链球菌或其他细菌性感染可能
诊断依据
患者中年女性，有糖尿病基础，主要表现为发热和干咳，发病前与水痘患者有密切接触史，胸部CT显示短期内新出现两肺多发小结节，炎症标志物升高不明显，肺泡灌洗液病原二代基因测序（mNGS）检出HHV-3/VZV核酸序列，支气管镜下肺活检无特殊发现，伐昔洛韦抗病毒治疗后干咳症状很快缓解，随访CT示肺结节病灶也逐渐吸收，故两肺多发小结节，考虑为水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染。
需要指出，患者支气管镜检查后当天出现发热，复查炎症标志物（CRP）明显升高，胸部CT新发右中、下叶肺炎症，考虑患者抵抗力低下，支气管镜检查后合并普通细菌感染。予以抗细菌治疗4天后体温转为正常，炎症标记物也恢复，右侧肺炎病灶很快吸收。

六、经验与体会
两肺多发结节原因众多，包括细菌感染如金葡菌感染（血流感染播散），分枝杆菌感染如NTM感染，真菌感染如隐球菌病、曲霉菌病，非感染性疾病如肺结节病、朗格罕细胞组织细胞增生症等。鉴别诊断需结合患者毒性症状，进展速度，炎症标记物水平，结节大小及数目等。金葡菌血流感染播散多急起发病，有严重的毒性症状，迁徙性病灶，炎症标记物较高；NTM感染多为慢性病程，伴消耗、低毒力症状；隐球菌感染多有鸽子鸽粪接触史，炎症标记轻度升高，隐球菌抗原多为阳性；曲霉菌感染多有吸入史，进展迅速，短期即可出现坏死空洞等表现；结节病多伴纵膈肺门淋巴结肿大，可有ACE升高，激素治疗有效；而朗格罕细胞组织细胞增生症的肺部结节多同时伴有小空洞。
本例患者双肺多发结节，经气管镜灌洗液病原测序意外发现VZV感染，同时经追问病史，结合潜伏期，得知水痘接触史。水痘带状疱疹病毒(varicella-zostervirus, VZV)是已知可导致人类感染的8种疱疹病毒之一。临床上主要表现为两种不同的疾病形式：水痘(chickenpox)和带状疱疹(shingles)。原发性VZV感染可引发弥漫性水疱疹(即水痘)。潜伏性VZV的内源性再活化会引起沿神经分布的局部皮肤感染，称为带状疱疹。成人患者或任何年龄免疫功能受损感染者临床症状都比较严重，而儿童原发性水痘感染的病情则通常较轻。VZV通过感染者飞沫传播或皮损处水疱液直接接触传播，通常认为传染期为出疹前48小时至皮损完全结痂；VZV具有高度传染性，易感个体中的家庭二代罹患率大于90%。
VZV感染患者合并肺部病灶，通常认为系抵抗力下降引起继发细菌感染。而VZV直接侵犯肺组织引发感染，以往关注很少。本例经灌洗液病原二代基因测序（mNGS）确认，考虑为VZV直接侵袭所致的多发结节，伴周围晕征。一般的病毒性肺炎如腺病毒，流感病毒等引起肺炎的影像学表现为大片渗出、磨玻璃样改变；研究发现VZV肺炎的影像学表现与之不同。Hammer M. M.等[1]搜索所在医疗中心2005年至2017年病例，得到了15例经培养、PCR或活检组织抗体染色确认的VZV肺炎患者，经两位放射科医师核片，发现VZV肺炎患者中有9例（69%，P=0.03）为结节样（小叶中心结节或较大结节）改变，其余4例（31%）为铺路石样改变（磨玻璃改变+肺泡间隔增宽）。Laurent Médart等[2]报道了一例与水痘患者密切接触后出现的免疫正常的VZV肺炎患者，CT表现为边缘模糊的小叶中心结节、以及上叶分布为主的磨玻璃样改变伴中心微小结节；Takeshi Saraya等[3]人也报道了一例类似的VZV肺炎，影像学表现为两肺中下叶多发小结节。VZV引起的皮肤疱疹病程即呈亚急性，其引起的肺部感染是否因相似机制而同样呈亚急性病程，值得考虑。而本案例中患者急性期右中肺大片渗出，则主要考虑为气管镜检查后继发链球菌或其他细菌感染；
临床工作中遇见肺结节病灶一方面要警惕肿瘤，但也不能忽视其作为多种多样的感染性炎症的结局。经过本例患者的诊治以及既往文献复习，两肺多发结节的感染性疾病鉴别诊断，除传统考虑的各种疾病外，尚需考虑VZV感染等，需密切关注患者接触史及皮疹情况。

参考文献
[1] Hammer MM, et al. Human HerpesvirusAlpha Subfamily (Herpes Simplex and Varicella Zoster) Viral Pneumonias: CTFindings. J Thorac Imaging. 2018; 33(6):384-389.
[2] Laurent Médart, et al. VaricellaPneumonia. J Belg Soc Radiol. 2018; 102(1): 52.
[3] Takeshi Saraya, et al. Varicella-zosterVirus Pneumonia in an Immunocompetent Patient. Intern Med. 2013; 52: 1003

zhanglianqing

跟老师了解了新的知识

jcyyhlb

谢谢老师分享，学习了。

lj149114

感谢老师分享！点赞！路过学习、、、、、、

qiankeli

确实是罕见，有意思的病毒感染，学习了

jerkran

疱疹病毒可以全身任何器官组织                                                            

张世玲

学习了新知识了，谢谢老师