探案：七旬老人持续咳嗽和右背疼痛8个月，抗感染治疗无效会是啥？

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探案：七旬老人持续咳嗽和右背疼痛8个月，抗感染治疗无效会是啥？
原创 姚雨濛 金文婷等  SIFIC感染视界  2019-09-23 21:32

                               
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作者：姚雨濛 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
患者，女性，70岁，上海人， 2019-06-25收入感染病科。
主诉：咳嗽伴右背痛8个月，发热1周
现病史：
2018年10月受凉后出现干咳伴右背部疼痛，无发热、咯血等不适，就诊某区中心医院，查血常规示白细胞升高，胸部CT（2018-10-22）：右肺尖占位。予头孢西丁2.0g bid治疗1周，症状无改善。转诊某三甲医院，胸部增强CT（2018-11-01）：右肺尖软组织密度团块伴钙化，行支气管镜检查及TBLB，术后病理提示“机化性肺炎”，予莫西沙星0.4g qd口服治疗约1月半，干咳及背痛症状仍无改善。
2019年2月中旬咳嗽加重伴咳少量白痰，无发热，2019-02-22复查胸部CT：右肺尖软组织密度团块伴钙化，两肺散在钙化结节，较前无明显吸收。予莫西沙星0.4g qd口服+头孢美唑2.0g qd×2天静滴治疗，咳嗽症状略好转，但仍感背痛明显。期间数次就诊于该院疼痛科，先后予洛索洛芬、乙哌立松片、氨酚羟考酮片口服，疼痛无好转。
2019-03-12 某专科医院查γ干扰素释放试验：阴性，（1-3）-β-D葡聚糖试验：199.2pg/ml↑。痰涂片见少量菌丝；行右肺上叶穿刺，病理：镜下纤维组织增生，炎症细胞浸润。穿刺肺组织Xpert/RIF：未检出；肺组织涂片找抗酸杆菌、分枝杆菌培养均阴性。转诊另一家三甲医院，先后予氟康唑400mg qd口服7天、克拉霉素0.25g bid+左氧氟沙星0.5g qd口服8天治疗，仍咳嗽和右背痛。
2019-04-04复查胸部CT，示右肺尖病灶内空洞形成，右肺下叶斑片、斑点阴影较前片略增加。疼痛科复诊，考虑为颈椎间盘突出压迫神经导致，4月中旬行“C臂机引导下C4-6椎间盘消融术”，术后疼痛仍无缓解，且出现咳痰量增多，痰色白。
考虑肿瘤不除外，2019-04-30行PET/CT：双肺感染性病变，结核可能；右肺门及纵膈炎性淋巴结，纵膈及胸膜钙化。2019-05-11复查血常规：WBC15.87×10^9/L，N 72.5%，ESR120mm/h；自身抗体均阴性。诊断为“两肺结核”，予异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺治疗1月，症状仍无改善。2019-06-04复查CT报告为两肺结核可能，伴右肺上叶空洞，较前增大。考虑耐药肺结核，四联抗结核基础上加用利奈唑胺治疗5日，后调整为异烟肼0.3g qd+利福喷丁0.6g biw+乙胺丁醇0.75g qd+吡嗪酰胺0.5g tid继续治疗。
患者咳嗽及右肩疼痛仍明显，2019-06-18日出现发热，Tmax38.8℃，伴咳白痰，否认痰血，为求进一步治疗收住中山感染病科。
自起病以来，患者精神可、夜眠差，二便如常，近6月体重减轻约15kg。
既往史：年幼时因静滴”链霉素“致双耳听力下降，长期佩戴助听器；50年前曾患“肺结核”，未规律诊治。20年前因”甲状腺良性结节“于外院手术。

二、入院检查（2019-06-25）
【体格检查】
T 36.8℃，P 89次/分，R 20 次/分，BP 96 /69mmHg。身高158cm，体重50kg
双侧听力明显减退，颈前可见一长约4cm陈旧性手术瘢痕，右上肺呼吸音稍低，余无殊。
【实验室检查】
血常规：WBC 21.56*10^9/ L↑, N 82.5%↑，Hb 92g/L↓，PLT 539*10^9/L↑；
炎症标志物：ESR 111mm/H↑；hsCRP 200.2mg/L↑；PCT 0.13ng/mL;
生化：Alb 33g/L↓，ALT/AST：5/13U/L，sCr：75umol/L;
D-二聚体：2.07ng/L↑；心肌酶谱：正常范围；
空腹血糖：10.5 mmol/L↑，糖化血红蛋白：7.1%↑；
T-SPOT.TB A/B抗原：1/ 0；隐球菌荚膜抗原：（-）;
G试验：214pg/ml↑；
自身抗体：ANA 颗粒1:100，余均（-）；
细胞免疫：正常范围；
肿瘤标记物：SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、CA125等均阴性;
【辅助检查】
胸部CT（ 2019-06-26 ）：右上肺实变伴空洞形成；两肺慢性炎症及陈旧灶，右侧胸膜增厚伴钙化；右肺门及纵隔淋巴结稍肿大。
心脏彩超：极少量心包积液。
腹部、盆腔平扫+增强 CT：肝多发囊肿及散在小钙化灶；脾脏小钙化灶；右肾小囊肿。

三、临床分析
患者老龄、女性，慢性病程，主要表现为咳嗽、右背疼痛，伴有明显体重减轻，胸部CT显示以右上肺实变影为主，逐渐扩大，并出现空洞影，伴右下肺斑点、斑片病灶。入院前短期出现发热，伴血白细胞和中性粒比例、血沉、C反应蛋白升高。需要考虑以下疾病：
1、原发性肺癌：患者老龄，病程中体重下降明显，右上肺团块影持续增大，并出现空洞，需首先警惕肺鳞癌等原发性肺恶性肿瘤。虽肿瘤标记物均正常、外院肺活检未发现肿瘤证据，仍不能完全除外，入院前出现发热伴炎症标记物升高，不除外肿瘤继发感染可能，需再次肺穿刺活检以明确诊断。
2、慢性感染性疾病：
肺真菌病：患者有糖尿病基础，病程中右上肺实变影伴空洞持续进展，查炎症标记物（血沉和C反应蛋白）和（1-3）-β-D葡聚糖升高，痰涂片见真菌菌丝，主要考虑曲霉、毛霉等丝状真菌所致感染。根据影像学特点，隐球菌病、念珠菌病等暂不考虑。确诊有赖于肺部病灶组织病理检查及真菌培养。
肺分枝杆菌病：患者为老年、消瘦女性，慢性病程，查T-SPOT.TB阴性，诊断性抗结核治疗无效，需要考虑非结核分枝杆菌肺病或非结核分枝杆菌合并丝状真菌感染可能。由于T-SPOT.TB阴性，既往肺穿刺Xpert/RIF阴性，肺结核可能性小。可多次采集咳痰标本或支气管镜检查采集BALF或肺部病灶活检，找抗酸杆菌和分枝杆菌培养、甚至核酸检测协助诊断。
慢性细菌感染：患者病史长达8月余，病程中多无发热，需考虑特殊细菌感染，尤其是放线菌病或奴卡菌病，而不考虑普通细菌或厌氧菌感染；明确诊断依靠痰或肺组织涂片与细菌培养、组织病理学等。
3、自身免疫性疾病肺累及：ANCA相关血管炎等自身免疫性疾病可导致肺空洞表现，本患者ANCA等自身抗体均阴性，暂不考虑。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2019-06-27 行超声引导下肺肿块穿刺活检，取出长20mm活组织条。肺组织微生物学检查：涂片找细菌、抗酸杆菌、真菌：均阴性；细菌培养：阴性；外送半乳甘露聚醣试验、烟曲霉IgG、IgM：阴性。
2019-06-27 予经验性抗感染治疗：伏立康唑（首剂0.4g，后0.2g q12h静滴）+美罗培南（1.0g q8h静滴）+多西环素（0.1g q12h口服）。并加用二甲双胍口服降糖。
2019-06-28 痰mNGS（06-26送检）：检出烟曲霉核酸序列29条。

2019-06-28 肺组织初步病理：（右上肺）穿刺肺组织，大部分肺泡结构破坏，纤维组织增生，慢性炎细胞浸润，局部组织坏死，见真菌菌丝，考虑真菌感染。
2019-07-01 考虑肺曲霉菌病诊断明确，予停美罗培南和多西环素；由于患者伏立康唑治疗后仍有高热，予加用卡泊芬净（首剂70mg，后50mg qd）联合抗曲霉治疗。
2019-07-03起 咳痰标本多次回报烟曲霉生长。

2019-07-05 肺组织病理补充报告：PAS(+)，六胺银(+)；特殊染色见真菌菌丝，考虑真菌感染（曲霉菌可能）。结核PCR检测结果为阴性。

2019-07-05 上述治疗后，患者仍有高热，再次加用美罗培南，2019-07-08起体温转平，咳嗽、咳痰逐渐好转。
2019-07-11 综合病史、影像学改变、治疗后体温下降速度缓慢且分枝杆菌培养结果仍未归等因素，考虑非结核分枝杆菌病合并肺曲霉感染不除外，调整抗感染方案为：阿奇霉素+左氧氟沙星+伏立康唑+卡泊芬净。
2019-07-14起，右背疼痛持续改善，但出现肝酶进行性升高（最高达ALT/AST/ALP/GGT 84/162/269/369U/L），予加用还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝；2019-07-17停用阿奇霉素及左氧氟沙星，2019-07-20因肝酶升高、右背痛好转停用塞来昔布。后患者肝酶逐渐恢复至正常，2019-08-20复查ALT/AST/ALP/GGT 18/26/123/42U/L）。
因治疗后体温转平，症状好转，2019-07-20停卡泊芬净。
2019-07-22复查胸部CT，见右上肺实变影、右下肺斑片影较前略有吸收。2019-07-23予以出院，继续口服伏立康唑0.2g q12h抗曲霉及降糖、保肝等治疗。

出院后随访
2019-08-20 门诊随访，咳嗽及右背痛症状明显缓解。继续伏立康唑单药抗感染治疗。
2019-09-17 咳嗽消失、疼痛完全缓解，复查血白细胞6.78*10^9/L，ESR 33mm/H，CRP 1.9mg/L，肝功能ALT/AST/ALP/GGT 21/38/118/67U/L；追踪住院期间痰及肺组织分枝杆菌培养结果，均为阴性；复查胸部CT，右肺病灶较前进一步吸收好转。嘱继续口服伏立康唑。门诊随访中……

住院期间体温变化

白细胞计数及炎症标记物变化

五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
侵袭性肺曲霉病、2型糖尿病
诊断依据：
患者老年女性，慢性病程，以咳嗽、咳痰、右背痛为主要表现，8月内的多次胸部CT显示逐渐进展的右上肺实变、空洞形成及右下肺斑点、斑片影。经皮肺穿刺病理见肺组织内真菌菌丝，PAS及六胺银染色阳性，多次咳痰培养示烟曲霉生长，痰mNGS检出较多烟曲霉核酸序列而未发现其他特殊病原体核酸序列。伏立康唑治疗近3月，症状明显好转、炎症标记物逐渐降至正常，CT显示肺内病灶明显吸收。据此侵袭性肺曲霉病诊断确立。患者入院查空腹血糖10.5mmol/L，糖化血红蛋白7.1%，合并2型糖尿病诊断明确。

六、经验与体会
临床上，老年人的肺部空洞/肺占位性疾病常见肺恶性肿瘤，但鉴别诊断中，切不能遗忘感染性疾病。感染病原体中，除结核和非结核分枝杆菌、放线菌、诺卡菌、厌氧菌以及寄生虫等外，以曲霉、毛霉为代表的丝状真菌也十分重要，其它少见真菌包括赛多孢子菌等。
肺曲霉病分类比较复杂而且观点不完全统一，主要分为：侵袭性曲霉病、慢性/腐生性曲霉病、过敏性曲霉病。根据2015年欧洲临床微生物与感染病学会/欧洲呼吸病学会（ESCMID/ERS）指南，慢性肺曲霉病又分为单纯肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）、慢性纤维型肺曲霉病（CFPA）、曲霉结节、亚急性侵袭性曲霉病（SAIA，或称慢性坏死性/半侵袭性）共5型。其中，根据定义，SAIA同属于侵袭性曲霉病，常见于轻度免疫抑制患者，疾病在1-3月内进展；表现为空洞、结节、伴“脓肿形成”的进展性实变影等多种影像学改变；组织病理见到向肺组织侵袭生长的菌丝，微生物检查结果符合侵袭性曲霉病，而血或呼吸道标本曲霉半乳甘露聚醣抗原明显升高。据此，本例患者可符亚急性侵袭性肺曲霉病诊断。
侵袭性曲霉病的诊断需结合临床、影像学、微生物学和组织病理学结果，除胸部影像学外，推荐的诊断方法包括副鼻窦或中枢神经系统影像学（CT或MR），病原学检查包括肺泡灌洗液等呼吸道标本涂片找真菌、曲霉培养、血及肺泡灌洗液半乳甘露聚醣（GM）试验、曲霉抗体检测、PCR等。除经典的诊断方法外，本例患者还使用了病原学高通量二代测序检测，对曲霉病诊断予以验证的同时，帮助排除了其它病原感染可能性。
根据2016年IDSA曲霉病诊治指南，对于侵袭性曲霉病，建议尽快首选伏立康唑抗真菌治疗以控制感染，备选药物包括脂质体两性霉素B与艾沙康唑，也可考虑伏立康唑联合棘白菌素治疗，但不推荐棘白菌素单药治疗。建议至少治疗6-12周，但主要依据患者的免疫抑制持续时间、感染部位和疾病改善的证据指导疗程。根据2017年ESCMID-ECMM-ERS指南，推荐慢性曲霉菌病患者长期口服抗真菌治疗以改善全身及呼吸道症状，降低痰血、肺毁损及肺纤维化程度，药物可选伊曲康唑、伏立康唑或口服泊沙康唑治疗，疗程至少6月。

参考文献
[1] D. DENNING ET AL. Chronic pulmonaryaspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management.European Respiratory Journal 2016 47: 45-68
[2] Patterson et al. Practice Guidelines forthe Diagnosis and Management of Aspergillosis • CID 2016:63
[3] A.J. Ullmann et al. Diagnosis andmanagement of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clinical Microbiology and Infection 24 (2018) e1ee38

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最后诊断：
侵袭性肺曲霉病、2型糖尿病
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