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院内感染：通过基因组流行病学分析医院获得性感染
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原创 朱志超 [SIFIC感染循证资讯2022-01-17 19:31
收录于话题#流行病学
常州市第一人民医院 朱志超 编译
全基因组测序（whole-genome sequencing,WGS）是对未知基因组序列的物种进行个体的基因组测序。现如今，WGS 数据越来越多地应用于医院疫情调查中，即通过二代测序（nextgeneration sequencing,NGS）技术获取细菌、真菌、病毒的全基因组数据进行感染的流行病学调查。
1. WGS 应用于医院获得性细菌感染
细菌基因组测序主要是为了了解细菌的流行病学关系及其耐药性。抗菌药物耐药性模式可作为菌株潜在克隆性增殖的早期指标，人们可以通过测序来获得更丰富的信息。
早期，应用 WGS 方法来研究肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和粪肠球菌等耐药菌的耐药机制，探索不同分离株之间的传播关系，从而推动了基因组学在医院暴发感染中的应用。
现 WGS 数据分析已成为霍氏肠杆菌、金黄色葡萄球菌和艰难梭菌在医院暴发感染的判定标准，甚至应用于罕见微生物，如稳定伯克霍尔德菌、嵌合分枝杆菌、猪分枝杆菌和嗜低温弓形菌。
WGS 分析调查的对象覆盖整个医疗系统 —— 医护人员、定位枕、牙科椅水设备和制冰机等。
研究发现，9% 的重症监护病房血液分离物可能来自克隆谱系，内窥镜是患者在行内镜检查时发生传播事件的潜在媒介，造影剂制备和注射失误可能是接受放射研究或干预的患者中暴发耐万古霉素的肠球菌和土壤杆菌的原因。
供体源性细菌感染可追溯至人体分枝杆菌和多种耐抗生素微生物的实体器官移植。从基因组和流行病学的角度看，嵌合体分枝杆菌感染可追溯到心脏手术病例所使用的热水器冷却器。越来越多的报道表明，院内感染源于供水系统和细菌对管道的适应性。
WGS 还有助于人们认识到社区获得性艰难梭菌、超广谱 β-内酰胺酶类肺炎克雷伯菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科感染和/或定植造成院内感染事件的沉重负担。
在儿科，WGS 分析在新生儿重症监护病房中确定金黄色葡萄球菌的感染来源、次级传播方面发挥了重要作用。
同时，通过细菌基因组测序，阐明了特定 B 组链球菌克隆引起的院内感染并非由母乳传播。
2. WGS 应用于医院暴发病毒感染
与细菌 WGS 相比，应用 WGS 分析院内病毒暴发感染存在一定局限性，主要原因是病毒遗传物质比细菌少得多，难以直接从临床标本中直接获得病毒基因组。
对于最近出现的遗传多样性有限的病毒，如严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）或寨卡病毒，通过基因扩增方法简化了病毒基因组数据的获取，然而许多病毒感染的传播速度和病毒测序的治疗有限性也限制了其在医院疫情中的应用。
此外，正如抗生素耐药性模式可能有助于识别潜在相关的细菌克隆一样，快速多重检测技术的应用可以让越来越多的传染病学家能够早期识别潜在的病毒暴发。
2016 年，在儿童患者中暴发人类副流感病毒 3（HPIV3），实时病毒 WGS 监测有助于早期协助医院疫情的调查。
在儿童呼吸道病毒感染中出现高病毒载量情况下，大多数标本是可以通过使用宏基因组 NGS（mNGS）来获取病毒基因组的，24 小时就能出结果，且能证实分离株的高度遗传相关性，即能够区分同一时期社区来源的分离株。
有趣的是，对 HPIV3 暴发分析后不到 5 个月，科学家又对同一医院暴发的非常相似的鼻病毒疫情进行了分析，呈现的结果却截然不同。HPIV3 分离株彼此 100% 相同，而鼻病毒分离株却相差很大，尽管这些患者共用同一房间，而且所有感染发生在同一临床单位的同一个空间里。这些结果证实了鼻病毒的多样性，以及其特殊的广泛传播性。由此可见，多个血清型可以出现在同一次疫情中。
迄今为止，建立在超过 1 亿例病例和 200 万个基因组测序数据基础上，基因组流行病学无疑为 SARS-CoV-2 的医院疫情提供了更多信息。
韩国、法国、爱尔兰、挪威、南非和美国的调查人员报告了用 WGS 数据追踪 SARS-CoV-2 在医院内暴发的情况。里昂研究人员利用特定的 RF6 相关基因的缺失来追踪 SARS-CoV-2 变异在整个医院的传播，同时检测了其在整个宿主细胞中的特异性表达。首尔调查人员证明了两所医院之间的病例关联，让人联想到医源性传播导致的 2015 年中东呼吸综合征冠状病毒的暴发。挪威 SARS-CoV-2 病例的纳米孔测序表明了疑似医院疫情的复杂性，并最终确认了 2 起疑似疫情，发现了第三起也就是以前未被发现的疫情，并驳斥了另一起疑似疫情的暴发。
WGS 数据还能为医院病毒感染预防提供有效信息。对纽约市一家医院员工和住院患者的 100 多例甲型流感病毒病例进行的为期两周的病毒分子分析证实了由 66 个分离株组成的主簇具有高度的遗传相关性，同时还确定了 11 个独立簇，将这些数据与电子健康记录数据相结合，有助于重建早期传播导致的大范围暴发模式，这些数据也证明了病毒暴发株与疫苗株没有明显差异。
基因组或多位点测序也被用于调查与腺病毒相关的多起医院疫情，病毒标本培养有助于丰富相关腺病毒信息，有限的基因分型有助于表明对 11 例流行性角结膜炎进行 WGS 的必要性。对 WGS 数据研究也能发现器官移植受者的病毒供体源性感染，如沙粒病毒。
3. WGS 应用于医院暴发真菌感染
真菌 WGS 在传染病基因组流行病学中应用较少，因为真菌基因组的大小与细菌和病毒基因组的大小相比显得相形见绌，从而提高了测序和信息学的成本。虽然真菌的测序信息不够充分，但是许多真菌来源于土壤，医院疫情与无关菌株之间的进化差距可能相当大，这在一定程度上简化了分析。
真菌 WGS 有助于发现被污染的药物，因为这是大规模医院获得性真菌感染的一个原因。例如在一起突凸脐蠕孢菌引起的真菌性脑膜炎暴发案例中，通过 WGS 分析表明感染者和一家复合药房制备的甲基强的松龙注射液药瓶的分离株的基因组几乎完全相同。
目前，WGS 越来越多地被应用于医院疫情中的耳念珠菌感染，测序已经确定了其在同一医院内传播的多个克隆谱系，同时器官移植供体源性的耳念珠菌传播也被记录在案。作为典型的真菌病原体，耳念珠菌的 WGS 显示出强烈的区域系统地理特征，这有助于确定其起源。
小结
过去的成功经验表明，WGS 将在医院流行病学中发挥着越来越重要的作用。然而，将 WGS 数据纳入到医院疫情调查中仍然是非常规手段，仍有许多开放领域有待于探索，以利于实现其常规应用。

Alexander L Greninger, Danielle M Zerr. NGSocomial Infections: High-Resolution Views of Hospital-Acquired Infections Through Genomic Epidemiology. J Pediatric Infect Dis Soc.2021 Dec 24;10(Supplement_4):S88-S95.doi: 10.1093/jpids/piab074.
题图来源

                               
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jerkran

学习了，谢谢分享                                                                        

jcyyhlb

学习，谢谢老师的分享！