探案丨中年男性：肺空洞三月余，气管镜无结果！

milin

探案丨中年男性：肺空洞三月余，气管镜无结果！
原创 姚雨濛 金文婷等 SIFIC感染视界 2019-12-23 21:18

作者：姚雨濛 金文婷 马玉燕

审阅：胡必杰 潘珏



一、病史简介

患者，男性，45岁，上海人，2019-05-08收入感染病科。

主诉：发现肺空洞3月余。

现病史：

2019-01-30 体检行胸部CT：右肺上叶斑片影伴空洞形成，无发热、盗汗、咳嗽、咳痰、气急、胸痛、咯血等不适。2019-2-11 查T-SPOT.TB 阴性，ESAT-6（抗原A）2 / CFP-10（抗原B）0，痰涂片找抗酸杆菌*3次均阴性，未予药物治疗。

2019-02-25 外院查血WBC 3.69*10^9/L，N 68.6%，ESR 78mm/H，隐球菌荚膜抗原（-），真菌(1-3)-β葡聚糖122.7pg/ml（<100pg/ml阴性，>150pg/ml阳性），肝肾功能、肿瘤标志物正常范围。2019-02-27 行支气管镜，镜下见两侧各叶段支气管管腔通畅，粘膜光整，见少许粘痰，未见新生物、坏死物。于右上叶前段灌洗和刷检：肺泡灌洗液GM试验(-), 细菌、真菌涂片及培养(-), 刷检涂片未见恶性细胞；未做活检。患者诉偶有少量黄痰，未予治疗。

2019-04-09 复查胸部CT：右肺上叶空洞型病变，结核可能，两肺慢性炎症，两侧胸膜局部增厚，与前片相仿。未治疗。2019-05-08 为明确诊断和进一步治疗，收住我院感染病科。

病程中精神可，胃纳一般，二便如常，体重无明显减轻。

既往史：否认吸烟史；发现蛋白尿4年，外院诊断为“肾小球肾炎”，具体不详，未予药物治疗。2015年体检行胸部CT无异常；家族史：父亲有鼻咽癌病史。

二、入院检查（2019-05-08）

【体格检查】

T 37℃，P 76次/分，R 20 次/分，BP 105/74mmHg。

身高177cm，体重47kg。神清，体型消瘦，双侧呼吸音清，未及干湿啰音，心律齐，腹软，双下肢不肿。

【实验室检查】

血常规：WBC 5.41*10^9/ L，N 72.2%，Hb 119g/L↓，PLT 162*10^9/L；

动脉血气分析：pH值 7.43，PaCO2 42mmHg，PaO2 100mmHg，BE3.2，SaO2 98%。

尿常规：PRO-，RBC-，WBC-；粪常规+OB：正常；

炎症标志物：ESR 41mm/H↑；hsCRP<0.3mg/L；PCT<0.02ng/mL;

生化：Alb 47g/L，ALT/AST：33/30U/L，sCr：65umol/L;

隐球菌荚膜抗原（-）; G试验：15.8pg/ml；

自身抗体：ANA阴性；细胞免疫：正常范围；

肿瘤标记物：SCC、Cyfra211、NSE、CEA等均阴性;

【辅助检查】

心电图：窦性心动过速，左胸导联低电压，QRS电轴右偏。

心脏彩超：少量心包积液。



三、临床分析

患者中年男性，慢性病程，无明确免疫抑制基础，体检发现右上肺空洞病灶，临床症状不突出，仅有少量咳黄痰，也无发热盗汗等毒性症状。血白分及CRP不高，但血沉增快，胸部CT显示以右上肺斑片影伴空洞形成，2月余内随访示病灶范围相仿。需要考虑以下疾病：

1、慢性感染性疾病：

肺分枝杆菌病：患者体型消瘦，慢性病程，且为右上肺病灶伴空洞形成，需要考虑肺结核或非结核分枝杆菌病可能。虽既往痰找抗酸杆菌3次阴性，不能排除分枝杆菌病诊断。由于T-SPOT.TB阴性，且空洞壁薄，非结核分枝杆菌感染可能性大。可多次采集咳痰标本或再次支气管镜检查采集BALF或肺病灶活检，进行分枝杆菌涂片、培养及核酸检测以明确或排除诊断。

肺真菌病：体检发现右上肺斑片影伴空洞病灶，慢性病程，间隔2个多月胸部CT随访，病灶变化不大。血沉增快但血白分及CRP不高，真菌（1-3）-β-D葡聚糖稍升高，结合影像学特点，肺曲霉等真菌感染不能除外，确诊则有赖于经支气管镜或经皮穿刺肺活检行组织病理学检查。

其他病原体感染：肺部空洞性病灶，慢性病程，无明显毒性症状，个别炎症标记物（ESR）升高，需要考虑低度毒力病原体如放线菌、奴卡菌、甚至寄生虫等引起感染的可能性。明确诊断依靠痰或肺组织涂片与细菌培养、组织病理学等检查。外周血嗜酸性粒细胞正常，也无生食虾、蟹等，寄生虫感染可能性不大，必要时可送测血寄生虫抗体。

2、原发性肺癌：中年男性，体型消瘦，出现慢性肺空洞病灶，不伴有发热等毒性症状，需要警惕肺鳞癌等原发性肺恶性肿瘤。虽无吸烟史、病程中肿瘤标记物均正常、外院支气管镜刷检未发现肿瘤证据，仍不能完全除外。可再次行支气管镜检查并行活检以明确或排除诊断。

3、自身免疫性疾病肺累及：ANCA相关血管炎等自身免疫性疾病可导致肺空洞表现，患者曾有蛋白尿，具体不详，可完善自身抗体、肺组织病理检查等协助诊断。



四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2019-05-10 支气管镜检查：气管、两侧各叶段支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。于右上叶尖段注入生理盐水30ml灌洗。灌洗液送微生物涂片、培养和二代基因测序（mNGS）。外周超声结合透视于右上叶后段病灶处行肺活检（TBLB）并刷检。

2019-05-10 灌洗液、肺组织涂片-找抗酸杆菌、普通细菌和真菌：均阴性。

2019-05-11 右上肺TBLB病理：少量肺组织，局部较多慢性炎细胞浸润，考虑炎症性病变。

2019-05-12 灌洗液细菌培养：草绿色链球菌2+、奈瑟菌2+。

2019-05-14 肺组织细菌培养阴性；肺组织mNGS：极少量检出人类疱疹病毒4型（EBV）。

2019-05-15 教授查房：与患者沟通病情后，复查胸部CT，示原右上肺斑片阴影与空洞病灶较1月前相仿，右上肺新增少量斑片影。综合分析疾病过程，考虑肺非结核分枝杆菌病可能大，嘱带药出院口服抗感染治疗。方案：阿奇霉素0.25g qd+利福平0.45g qd+乙胺丁醇0.75g qd+莫西沙星0.4g qd口服。

出院后随访和检查结果

2019-05-20 右上肺TBLB病理补充报告：PAS(-),抗酸(-),六胺银(-)；结核PCR检测阴性。

2019-05-23 支气管肺泡灌洗液（ 2019-05-10采样 ）分枝杆菌培养：非结核分枝杆菌生长。之后，微生物实验室采用MALDI-TOF对此菌进行菌种鉴定，结果为“堪萨斯分枝杆菌”。

2019-05-10采集的支气管肺泡灌洗液，申请免费补做mNGS检测，2019-06-19回报：检出少量分枝杆菌序列，主要为堪萨斯分枝杆菌。

2019-07-04 门诊随访：05-15出院后一直口服阿奇霉素+利福平+乙胺丁醇+莫西沙星四联抗感染治疗。无咳痰等不适。除了灌洗液培养出NTM和mNGS检出分枝杆菌核酸序列外，追踪住院期间灌洗液真菌培养、肺组织真菌及分枝杆菌培养均为阴性。复查血沉下降至6mm/H。复查胸部CT，右上肺斑片阴影范围较前略减少，空洞型病灶壁变薄。考虑治疗有效，继续每日阿奇霉素0.25g+利福平0.45g+乙胺丁醇0.75g+莫西沙星0.4g口服。

2019-10-28 门诊随访：  自觉无特殊不适，体重增加1kg。复查胸部CT，右上肺斑片阴影明显吸收，空洞型病灶壁进一步吸收变薄。继续四联抗感染治疗中……

白细胞计数及炎症标记物变化

用药方案：阿奇霉素0.25g qd+利福平0.45g qd+乙胺丁醇0.75g qd+莫西沙星0.4g qd口服

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

堪萨斯分枝杆菌肺病
（Mycobacterium kansasii pulmonary disease）
诊断依据：

患者中年男性，体检发现右上肺空洞病灶，慢性病程，临床症状不突出，偶有少量黄痰，无发热盗汗等毒性症状。血沉增快但血白分及CRP不高，T-SPOT.TB阴性。间隔3个多月（05-15 vs 01-30 ）随访胸部CT，显示总体病灶变化不大，且空洞壁较薄。支气管镜检查，肺活检病理提示为炎症性病变，结核PCR阴性。支气管肺泡灌洗液分枝杆菌培养阳性，菌种鉴定为堪萨斯分枝杆菌，同时二代测序（mNGS）也检出少量堪萨斯分枝杆菌核酸序列。予阿奇霉素+利福平+乙胺丁醇+莫西沙星四联抗NTM治疗，治疗5月后咳痰消失，血沉降至正常，CT显示肺内病灶明显吸收，仅残留一薄壁空腔病灶。据此，堪萨斯分枝杆菌肺病诊断成立。


六、经验与体会

临床上，慢性肺部空洞型病变常见肺结核与原发性肺癌，但在结核病与肿瘤性疾病以外的鉴别诊断中，切不能遗忘其他感染病与风湿免疫病。感染病原体中，包括非结核分枝杆菌、放线菌、诺卡菌、厌氧菌、曲霉、毛霉以及寄生虫等。十分重要的是，痰或灌洗液找抗酸杆菌阴性，并不能除外分枝杆菌感染。本例患者在初期就诊时，未能考虑到NTM病。在首次气管镜检查后，也未关注后续分枝杆菌培养结果。我科结合胸部CT为上肺斑片阴影伴薄壁空洞，且T-SPOT.TB阴性的特点，积极完善支气管镜下采集标本行分枝杆菌培养等病原学及病理检查，使本例获得及时诊治。

全世界范围内，鸟-胞内分枝杆菌复合群是临床最常分离的NTM。但有报道，在我国最常见分离的NTM为脓肿分枝杆菌复合群（41.7%），其余依次为鸟-胞内分枝杆菌复合群（22.8%）、戈登分枝杆菌（16.8%）；堪萨斯分枝杆菌位列第四，占12.3%。我国不同地理区域内，NTM分离率与分布有所不同，上海的堪萨斯分枝杆菌分离率较广州高（18.6% vs 9.0%）。

堪萨斯分枝杆菌肺病的影像学主要表现为纤维空洞型病变（50%），病灶通常累及双上肺。根据ATS/IDSA指南，依据痰培养阳性诊断NTM病时，需要分别2次咳痰分离出同种NTM方能诊断。但也有学者提出，对于堪萨斯分枝杆菌，由于单次痰分离出堪萨斯分枝杆菌者与确诊NTM病者在临床症状或合并症方面无明显差异，故认为应适当放宽诊断标准。

堪萨斯分枝杆菌具有一定毒力，若不治疗，64%的患者可在1年内发生影像学进展，因此建议尽早治疗。目前，根据ATS/IDSA指南，推荐的堪萨斯分枝杆菌病药物为利福平+异烟肼+乙胺丁醇；根据英国胸科协会指南，推荐利福平+克拉霉素或阿奇霉素+乙胺丁醇，治疗疗程根据痰培养阴转的时间，在12-18月间。本例患者在诊断初期菌种鉴定结果回报前，考虑针对常见的鸟-胞内分枝杆菌复合群治疗，经验性使用了利福平+乙胺丁醇+大环内酯类+氟喹诺酮的方案，取得了良好治疗效果，因此后续未调整抗感染方案。堪萨斯分枝杆菌病治疗失败与利福平和或克拉霉素耐药有关。CLSI标准目前推荐对分离株检测利福平和克拉霉素体外药敏，当利福平耐药时，进一步检测二线用药（阿米卡星、乙胺丁醇、利奈唑胺、莫西沙星、利福布丁、磺胺甲恶唑）敏感性。



[1] Pang Y, Tan Y, Chen J, et al. Diversity ofnontuberculous mycobacteria in eastern and southern China: a cross-sectionalstudy. Eur Respir J 2017; 49: 1601429

[2] Z. Baku&#322;a et al. Clinical, radiological and molecular features ofMycobacterium kansasii pulmonary disease. Respiratory Medicine 139 2018; 91–100

[3] De Stefano MS, Shoen CM and Cynamon MH.Therapy for Mycobacterium kansasii Infection: Beyond 2018. Front. Microbiol.2018；9:2271.

jcyyhlb

学习了，谢谢老师的分享。