循证资讯之关于疫苗的安全性我们还需要知道什么?

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关于疫苗的安全性我们还需要知道什么?
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原创 廖丹 SIFIC感染循证资讯2020-12-22 19:30

疫苗是有史以来最成功的医疗和公共卫生措施之一。据估计，疫苗每年可防止全球超过600万人的死亡。疫苗接种消除了天花病毒和几乎所有的野生脊髓灰质炎病毒，并大大减少了麻疹病毒的感染。预防甲型和乙型肝炎病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、人乳头瘤病毒、水痘带状疱疹病毒和黄热病病毒的疫苗也被广泛使用，有效的降低了这些疾病的发病率和死亡率。

为防止COVID-19进一步的大流行，目前迫切需要疫苗的问世。

COVID-19疫苗的研究目前取得了可喜的成果，我国于7月22日正式启动新冠疫苗的紧急使用，12月19日在国务院联防联控机制发布会上，宣布开始实施全国范围新冠病毒疫苗接种。
12月2日，辉瑞公司与德国生物技术公司BioNTech合作生产的一种疫苗成为第一种经过全面测试的疫苗，获准紧急使用。
从疾病出现到疫苗问世，脑膜炎疫苗经过了80年，百日咳疫苗需要40年，最快的麻疹疫苗，也需要近10年的时间。科学家们在不到一年的时间，研发出了几十种新冠疫苗（见下图）。
图源：Our World in Data; Nature analysis.
疫苗的人体试验需要三个阶段，涉及到庞大的人员和相应增加的费用。COVID-19疫苗也经过了同样的试验，仅用了不到一年的时间，这基于过去强大的研制疫苗的经验和各方的支持。图：疫苗安全性评估安全性在疫苗发现和开发的每个阶段都要考虑。动物实验包括了安全性、免疫原性、交叉保护等多项研究，除了常规的小鼠外，还有恒河猴等多种动物模型。接着在人群中进行1-3期临床试验。（译者注）。获得许可后，疫苗进入第四阶段， 通过监管机构的监督，对的疫苗潜在副作用进行监测
虽然各方已经为加快疫苗的供应持续的在努力，但是监管机构的安全性评估还是不可少。因为只有这样，COVID-19的疫苗才是安全的。
一直以来，对于疫苗的安全性监管，不论是疫苗制造商还是政府，都不敢掉以轻心。12月19日，Science发表了一篇评论文章，着重强调了虽然在紧急情况下，也要保证疫苗安全性的重要性。
作者表示，疫苗上市前的安全评价为疫苗提供了强大的科学基础，这一特质需要继续保持，为其强大的保护效力保驾护航。
接着讲了几个关于疫苗的故事。
1955年，美国加州伯克利的卡特制药厂在制造脊髓灰质炎（小儿麻痹）疫苗过程中，由于灭活病毒做的不彻底，在之后的安全测试中也没有发现这个问题，这些疫苗就这样投入了使用（等于在人为的传播疾病）。结果导致接种疫苗的12万名儿童当中4万人染病，其中51人永久性瘫痪，5人死亡。
在1955年的疫苗事件后，政府推出了严格的新法规，制造商要严格遵守疫苗配方，并灭活每一批疫苗，每批次疫苗都需要进行安全测试。  这一法规沿用至今。从那时起，灭活脊髓灰质炎疫苗一直非常安全。
在疫苗获得签署和广泛投入使用之前，需要彻底评估疫苗的安全性。所有批次的疫苗都必须进行安全测试，这是实践中的经验教训。

图：阿联酋卫生部长接种中国研发新冠疫苗（阿联酋通讯社）
在疫苗获得签署和广泛投入使用之前，需要彻底评估疫苗的安全性。所有批次的疫苗都必须进行安全测试，这是实践中的经验教训。

我们还可以通过了解疫苗保护作用的机制和免疫相关性来确定疫苗安全性。这可以确保疫苗诱导最佳的免疫反应，同时避免有害的免疫反应或疾病。
两个例子说明了这一点。
一种60年代研制的灭活呼吸道合胞病毒(FI-RSV)疫苗，通过补体固定测量，刺激了中等量的血清抗体，但未能防止RSV感染。此外，接种了这种灭活RSV疫苗大多数儿童，都因RSV感染而入院治疗，并伴有明显严重的呼吸道疾病。后来发现FI-RSV疫苗不能诱导接种者的中和抗体。这些接种者中由于疫苗导致的疾病，是由于缺乏病毒中和以及T细胞反应改变。
类似的例子还有，首次获批的登革热疫苗，这是一种四价的嵌合了黄热病-登革热病毒的疫苗，可减少大龄儿童中严重登革热疾病的发病率，并允许接种于＞9岁的儿童。虽然在5年的观察期中，可以看到到严重疾病和住院的明显减少，但同时也发现在个体接种前暴露于登革热病毒的个人中，保护程度最高，而接种疫苗反而导致血清阴性个体的严重疾病增加。四种登革热血清型中的一种(DEN-2)保护最低，这表明对接种者DEN-2的免疫反应弱，或在血清反应阴性的个体中，可以普遍导致疾病的抗体依赖性增强作用(ADE）。
ADE是由非中和抗体或亚中和浓度的抗体引起的，这些抗体通过增强宿主细胞对病毒颗粒的吸收而促进感染。据报道，ADE可提高SARS冠状病毒在某些培养中的特定类型细胞传染性。
鉴于这些经验，目前在临床前和临床研究中的疫苗评估，包括对疫苗免疫原性和保护效力关系的审查，以最大限度地提高疗效和尽量减少潜在的有害影响。

图：阿联酋卫生部长接种中国研发新冠疫苗（阿联酋通讯社）
另一个教训是，如果在临床试验中发现严重的不良事件，那么就需要增加临床测试。
首个获批的的轮状病毒疫苗，即恒河猴-人类重组轮状病毒四价疫苗(RRV-TV)，含有人类和恒河猴的基因组片段，于1998年在美国获得许可。 尽管该疫苗在预防婴儿胃肠炎方面是有效的，但在临床试验中，共10054位疫苗受试者，报道了5例肠套叠，在4633名安慰剂接受者中有一例，这一差异在统计学上没有显着性。因此，RRV-TV被认为无严重不良反应而获批，肠套叠可能是一种罕见的不良反应。
然而，在获得批准后的第一年，在接种者中报告了15例肠套叠，而在该疫苗接种前的7年，只有4例，这直接导致在1999年暂停使用该疫苗。 这个例子说明了应该要仔细评估任何的不良反应，以及在疫苗获得许可后持续监测，以确保疫苗的安全性，这是非常重要的。后来的两种轮状病毒疫苗，与RRV-TV成分不同，即五价人-牛病毒重组疫苗(RV5)和单价单株人轮状病毒疫苗(RV1)，在许可前的大规模试验表明，肠套叠发生率很低，这些疫苗现在被广泛使用。
还有一个关于紧急授权疫苗接种的例子。
1976年，新泽西州迪克斯堡的一场流感爆发导致一名新兵死亡，随后在该基地传播，引起这场暴发的病毒为流感病毒，与1918年导致数百万人死亡的大流行的H1N1病毒相似。由于担心出现流感大流行，福特总统批准了一项由国会支持的紧急疫苗倡议。
这同时伴随着一些质疑。科学家们表示遗传证据表明新泽西分离的病毒与当时在美国流行的H1N1流感病毒相似，以及科学家对病毒分离物的毒力的怀疑，这都表明这不是一种新兴的的大流行病毒。此外，有证据表明，正在生产的疫苗缺乏病毒神经氨酸酶蛋白的抗原形式，这可能使其保护效率降低。然而，即使缺乏临床试验，福特总统还是执行了疫苗倡议。
1976年春季，在超过7000人中接种了流感疫苗，并被认为是安全的。从10月1日开始进行广泛的免疫接种。大约25%的美国人进行了免疫接种，接着国内出现了超过450例麻痹性格林-巴利综合征(GBS)，这一数字显著高于正常人口发病率。这一造成严重后果的流感免疫计划于1976年12月终止，严重后果也包括公众对疫苗和公共保健系统的信心下降。
后来的研究表明，与其他流感病毒疫苗相关的GBS很少；因此，这种特定的疫苗制剂可能存在问题。神经氨酸酶活性潜在性缺乏、其他微生物的污染、以及自身免疫抗体的诱导都被认为是这些不良反应的原因。
在对疫苗进行全面的监管评估前，对一项临床试验做出决定，如使用紧急授权（EUA），使疫苗能够投入使用，有可能削弱招募更多参与者参与该试验和其他试验的能力，从而影响有关安全性、免疫原性、疗效和保护的持久性的综合数据的收集。
由于RRV-TV和1976年HINI流感疫苗的经验教训，目前要求在疫苗被许可前和许可后，都要监测罕见的不良事件，如发现严重的不良事件，必须要求疫苗实验或暂停疫苗使用。
“安全暂停”可以通过研究不良事件来确定疫苗试验或疫苗的使用是否可以在认为适当的情况下恢复。
事实上，这种安全暂停也正发生在目前的COVID-19疫苗试验中，这突出了广泛的监管安全协议的价值。
图注：由英国阿斯利康制药公司和牛津大学合作开发的新冠疫苗近日因为一名参与者意外发病，被迫叫停正在进行的三期临床试验。
目前，全球有56个疫苗进入到临床研究阶段，还有许多其他候选疫苗也正在进行着临床前的开发。疫苗许可前的临床数据，也逐渐公布于众，给大家吃了一剂定心丸。
在12月19日的发布会上，与会专家表示，7月份至今，在自愿、知情、同意的前提下，对高风险暴露人群进行了紧急接种，目前累计已经完成100多万剂次的新冠疫苗紧急接种工作。经过严格的不良反应监测和追踪观察，没有出现严重的不良反应。其中有6万多人赴境外高风险地区，也没有出现严重感染的病例报告。这些赴境外去的人员，我们现在收集到的一些聚集性感染的案例，从这些案例当中也看出来，接种了疫苗的人和没有接种疫苗的人的感染风险和感染程度有显著的差异。待数据揭盲后，也会公布（来源：国务院联防联控机制2020年12月19日新闻发布会）。
美国通过紧急授权的两种疫苗（辉瑞/BioNTech的BNT162b2和 Moderna的mRNA-1273），也陆续公布三期临床试验的结果。与完全批准（full approve）不同的是，在给与紧急使用授权后，FDA会继续关注该产品的有效性和安全性证据。
正是由于既往的经验和各方的齐心协力，COVID-19疫苗堪称当之无愧的“年度疫苗”。
作者最后总结，疫苗仍然是预防疾病最成功的生物医学工具之一。必须在对COVID-19疫苗的迫切需求与确保疫苗安全性和公众对疫苗信心的迫切需要之间取得平衡，在疫苗开发的整个过程中，包括许可前和许可后，遵循既定的临床安全测试规程，使疫苗发挥最大的作用。
https://science.sciencemag.org/content/sci/370/6522/1274.full.pdf

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胡子

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