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探案：木雕艺人痰血引发的头痛故事原创 马玉燕、金文婷 SIFIC感染视界 2020-01-13 19:42
作者：马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
患者男性，45岁，江西人，近十余年在福建莆田市居住工作，2020-01-07入中山医院感染病科
主诉：咳嗽头痛2月，痰血1周。
现病史：
2月余前无明显诱因出现咳嗽，干咳为主，偶有白痰，伴间断头痛，可忍受，无发热、盗汗等不适。当地予头孢类抗感染无明显好转，仍干咳。
1周前出现少量痰中带血，为暗红色血凝块，无气急胸痛；头痛逐渐加重，为持续性全头颅疼痛，程度较重，影响睡眠，伴恶心纳差，呕吐胃内容物一次，无头晕、视物模糊，无腹痛腹泻黑便等，当地予吲哚美辛肛塞对症止痛，头痛可部分缓解。2020-01-02至福建莆田市当地医院就诊，查胸部CT显示双肺多发病灶伴空洞，予头孢类抗感染，后未再咯血，仍有咳嗽。2020-01-07 因仍有咳嗽、头痛至我院急诊，查WBC 5.61*10^9/L，N 77%，CRP ＜5.0mg/L，PCT 0.05ng/mL，D-Dimer阴性；胸部CT显示两肺多发病灶，部分伴空洞；颅脑CT平扫：未见异常。当天转我院感染病科门诊，为明确肺内病灶原因收入我科。
起病以来，恶心纳差，二便可，体重无明显变化。
既往史：糖尿病5年余，目前口服达美康1片 bid，泰白0.5g bid，血糖控制欠佳，餐后血糖12-15mmol/L。否认高血压、脑梗、冠心病等病史。10余年前行阑尾切除术。否认吸烟史。从事木雕制作，树皮有腐烂发霉现象。
二、入院检查(2020-01-07)
【体格检查】
T：37.1 ℃ P：62 次/分 R：16 次/分 BP：136 / 85mmHg
全身皮肤粘膜无破损。浅表淋巴结未及肿大，双肺未及干湿啰音。心脏未及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛；脑膜刺激征可疑阳性，四肢肌力肌张力正常。体重 80kg。
【实验室检查】
血气：pH 7.46，PaO2 79mmHg，PaCO2 37mmHg；
血常规：WBC 6.0X10^9/L，N74.6% ，L 17%，HB 150g/L ，PLT 212X10^9/L。
炎症标志物：hsCRP 1.5mg/L ；ESR：2mm/H ；PCT：0.04ng/ml；SF 602ng/mL
血生化检查：ALT/AST 30/22U/L，Scr 69umol/L，Na/K/Cl 135/3.3/97mmol/L
尿WBC-，RBC-，PRO-；粪隐血-；
随机血糖：8.7mmol/L，HbAlc 9%；
肿瘤标志物：均正常范围；
T-SPOT：ESAT-6（抗原A）1/CFP-10（抗原B）6；呼吸道九联检、G试验：均阴性；
细胞免疫：CD4/CD8 1，CD4 354cells/uL，CD8 354cells/uL；HIV抗体：（-）；
ANA阴性，抗dsDNA抗体: 117.4 IU/mL；ANCA抗体阴性；补体、Ig定量均正常范围。
【辅助检查】
2020-01-07 心超：未见明显异常。
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，有糖尿病基础，慢性病程，病程2月，主要表现为咳嗽，伴痰血，发热、乏力等毒性症状不明显，炎症标志物不高，胸部CT显示双肺多发病变伴空洞；病程中有头痛、逐渐加重，脑膜刺激征可疑阳性，虽然颅脑CT未见异常，但仍需要考虑颅内累及，诊断及鉴别诊断分析如下：
1、感染性疾病：双肺多发病灶伴空洞，间隔5天的胸部CT示肺部病灶部分层面有增加，全身毒性症状不突出，炎症标志物不高，首先要考虑低度毒性病原体引起的感染，尤其是肺和脑可以同时侵犯的病原体。
隐球菌感染：患者胸部CT示双肺多发结节样病灶，多数结节靠近胸膜，部分有小空洞形成，炎症标志物不高，符合较典型的肺隐球菌感染表现。结合患者有糖尿病基础，从事木雕工作，接触腐烂发霉的树皮，尤应考虑。患者有头痛和脑膜刺激征可疑阳性，虽头颅CT未见异常，仍需考虑合并颅内隐球菌感染，可进行血隐球菌荚膜抗原检测、肺穿刺病理+真菌培养、腰穿脑脊液常规和病原学检查。
诺卡菌感染：诺卡菌常存于土壤和腐烂的植物中，亦可由肺吸入或皮肤感染导致全身播散性感染，常累及肺、脑和皮肤多个器官，特别是免疫低下患者。本患者有糖尿病和腐烂树皮接触史，肺内多发空洞伴头痛和可疑脑膜刺激征，需要考虑肺和脑诺卡菌感染可能。与隐球菌感染相比，诺卡菌感染通常发热和炎症标记物升高等毒性表现常见，而且颅内累及多表现为脓肿，而本例头颅CT未见明确颅内低密度病灶，似与诺卡菌感染不符，可行肺穿刺组织病理及细菌培养、头颅增强MRI和腰穿脑脊液常规和病原学检查等，以明确或排除本病诊断。
结核病：患者有咳嗽咯血，双肺多发病灶伴空洞，右肺背段病灶明显且伴空洞形成，同时考虑有颅内受累，需考虑结核可能；但患者无发热、盗汗、消瘦等毒性症状，血沉等炎症标志物不高，T-SPOT 不高，不支持结核感染，可完善痰抗酸涂片检查+分枝杆菌培养、肺组织穿刺病理+培养等进一步排除结核病。
非结核分枝杆菌（NTM）感染：患者有糖尿病基础，主要表现为咳痰咯血，双肺多发病灶伴空洞，毒性症状不明显，T-SPOT不高，需考虑NTM感染可能；本患者有头痛和可疑脑膜刺激征，疑似同时累及颅内，但NTM颅内感染少见，可完善痰抗酸涂片检查+分枝杆菌培养、肺组织穿刺病理+培养等进一步排除。
2、肿瘤性疾病：中年男性，有痰血，双肺多发病灶，炎症标志物正常，普通抗细菌效果不佳，伴头痛，CT显示多发病灶伴不规则空洞，需要考虑肺癌伴肺内和脑转移。但本患者否认吸烟史，相隔5天的胸部CT见病灶部分有增加，发展速度较快，不符合肺部肿瘤表现。可行痰脱落细胞、肺组织病理学检查以进一步排除本病。
3、自身免疫性疾病：患者中年男性，肺多发空洞性表现，需除外ANCA血管炎肺累及可能。但患者入院查ANCA阴性，补体正常，炎症标志物不高、尿常规未见特殊，无多系统受累依据，考虑ANCA相关性血管炎可能性不大。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2020-01-08 血隐球菌荚膜抗原回报：阳性，滴度1：1280
2020-01-08 头颅增强MRI：未见明显异常。
2020-01-08 教授查房：追问病史，患者从事木雕工作，所用木材中部分为家中十余年前购入，树皮表面可见鸟粪，且部分腐烂发霉，考虑肺隐球菌感染，合并颅内隐球菌感染可能大，暂予氟康唑 0.6g qd+氟胞嘧啶1.5g qid抗感染。
2020-01-08 行CT引导下右下肺穿刺活检，送组织病理和微生物检查。
2020-01-09 行CT引导下肺穿刺活检，肺组织涂片找真菌：阳性，见少量真菌孢子；
2020-01-09 肺活检组织初步病理：考虑隐球菌感染。
2020-01-09 行腰椎穿刺：脑脊液压力 400mmH2O ↑↑↑；WBC 23/mm3 ↑，蛋白0.49g/L ↑，氯 119mmol/L，葡萄糖 3.8mmol/L；
2020-01-09 脑脊液隐球菌荚膜抗原：阳性，滴度1：40；脑脊液墨汁染色找隐球菌：阳性；
2020-01-09 眼科会诊未见明确视乳头水肿；
2020-01-09 考虑播散性隐球菌感染（累及肺、颅内）诊断明确，调整为两性霉素B（小剂量起始，后逐日加量）+氟胞嘧啶1.5g qid po抗感染；加用甘露醇 125ml q12h降颅内压，当即诉头痛较前明显减轻，此后未再服用NSAIDs止痛；同时予诺和灵30R早12U晚6U强化降糖；
2020-01-11 肺穿刺组织匀浆注入真菌血培养瓶回报：阳性，为隐球菌；
2020-01-11 脑脊液培养回报：阳性，为隐球菌；
2020-01-11 脑脊液mNGS（01-09采样）报告：检测出新生隐球菌序列182条；
2020-01-13 隐球菌菌种鉴定及药敏结果回报如下：
2020-01-13 头痛基本缓解，胃纳改善，未再咯血，仍有咳嗽，干咳为主；查体脑膜刺激征阴性；随访WBC 5.63X10^9/L，CRP 1.9mg/L，ESR 2mm/H，Cr 90umol/L（较前略上升，入院Cr 69umol/L），K 3.7mmol/L；两性霉素B加量至30mg ivgtt qd，继续氟胞嘧啶 1.5g qid po联合抗隐球菌，继续甘露醇125ml q12h脱水降颅压；监测空腹血糖5mmol/L左右，餐后8-10mmol/L，目前继续治疗中……
五、最后诊断与鉴别诊断
最后诊断：
肺、颅内隐球菌感染
II型糖尿病
诊断依据：
患者中年男性，主要表现为较长时间（2个月）的咳嗽，近1周出现痰血，伴头痛且进行性加重，发热、盗汗等毒性症状不明显，炎症标志物不高，胸部CT示双肺多发小结节和斑片病灶，部分伴空洞。腰穿示脑脊液压力明显升高，WBC及蛋白升高。病原学检查显示，肺活检和脑脊液均培养到隐球菌，脑脊液mNGS检测为新生隐球菌，此外血和脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性，经“两性霉素B+氟胞嘧啶”抗感染和甘露醇降颅压等治疗后，患者头痛好转，胃纳改善，未在咯血，故肺及颅内隐球菌感染的诊断明确。
患者既往有糖尿病基础，口服降糖药治疗，入院查糖化血红蛋白仍高，血糖控制欠佳，糖尿病诊断明确。
六、经验与体会
以往认为肺隐球菌感染较为罕见，免疫功能正常人群发病率仅为（0.4-0.9）/10万；由于诊断技术进展、免疫抑制患者数量增加，感染率和流行率显著升高，有报道其发病率可高达5%。我国南方沿海地区气候湿润温暖，候鸟众多，隐球菌感染并不少见，我院感染病科开设病房4年多来，已诊治近400例隐球菌感染。典型的肺隐球菌病患者临床症状不明显，多仅有咳嗽咳痰，无发热、盗汗等全身毒性症状，甚至很多患者无临床症状，为体检偶然发现；炎症标志物通常正常或轻度升高。胸部CT主要表现为胸膜下多发结节，可伴小空洞形成。对于毒性症状不明显的肺部多发结节患者，尤其是当炎症标志物水平与肺内病变范围和严重程度不匹配、常规抗细菌治疗效果不佳时，临床医生应考虑到隐球菌感染可能。本例患者长期久居福建，基础为糖尿病，有接触被鸟粪污染的树皮史，肺内多发胸膜下病灶伴小空洞，无发热等毒性症状，炎症标志物正常，首先需要考虑隐球菌感染可能。
虽然隐球菌感染始于肺部，但在免疫抑制的患者中，可出现全身播散性感染，其中隐球菌性脑膜脑炎是最常出现的肺外表现。本例患者起病初有头痛，后逐渐加重，程度较重，影响睡眠，需服用止痛药才可缓解，且肺内病灶广泛，隐球菌荚膜抗原高达1：1280，即使头颅CT甚至增强MRI阴性，仍需积极进行腰穿以防漏诊中枢感染。本例患者腰穿压力极高，脑脊液WBC及蛋白轻度升高，隐球菌荚膜抗原1：40，墨汁染色阳性，培养见隐球菌生长，考虑颅内隐球菌感染诊断明确。
本例患者血及脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性、脑脊液墨汁染色阳性、肺组织涂片阳性、肺组织及脑脊液培养隐球菌阳性，多种病原学检查均为阳性，可能与患者处于疾病早期进展阶段、病情重、病原体负荷量大有关。此外，患者脑脊液mNGS亦检测出较多新生隐球菌核酸序列，进一步印证了此隐球菌为新生隐球菌，同时也反映mNGS在隐球菌感染方面的诊断价值。
根据2010年美国IDSA指南及2018年中国隐球菌性脑膜炎诊治专家共识建议，对于存在肺部严重感染(如，肺部弥漫性浸润)或播散性感染(如，至少2处不连续病灶或隐球菌抗原滴度≥1:512)的患者，即使脑脊液(CSF)检查结果正常，也应按照中枢神经系统(CNS)感染进行治疗；建议接受两性霉素B（0.7-1.0mg/kg/d）联合氟胞嘧啶(100mg/kg/d)的诱导治疗，疗程在4周以上，病情稳定后改氟康唑序贯治疗。目前国内两性霉素B脂质体制剂工艺欠佳，疗效不优于两性霉素B，其肾毒性导致肾功能不全、顽固性低钾的副作用不少于两性霉素B，同样难以耐受高剂量或足剂量用药。致使目前国内治疗过程中普通存在两性霉素B剂量不足的情况。且两性霉素B脂质体价格贵，费用高，故我科目前多选用两性霉素B诱导治疗。本例患者确诊有颅内隐球菌感染后即改两性霉素B治疗，剂量逐渐递增，随访肌酐有上升，目前仍在正常范围，后续剂量加量过程中需密切监测肾功能、血钾。
新生隐球菌通常在被鸟类尤其是鸽子粪便污染的土壤中发现。另外，隐球菌还可存在于多种树栖物种，包括几种桉树。本例患者有接触被鸟粪污染的腐烂树皮，考虑可能是感染源。
参考文献
[1] Kaixiong Liu, Haibo Ding, Bing Xu,etal.Clinical analysis of non-AIDS patients pathologically diagnosed withpulmonarycryptococcosis.J Thorac Dis 2016;8(10):2813-2821
[2] 隐球菌性脑膜炎诊治专家共识.2018,5(57)5:317-323.
[3] Clinical Practice Guidelines fortheManagement of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the InfectiousDiseasesSociety of America. Clinical Infectious Diseases 2010;50:291–322 |
发表于 2021-12-6 08:51
