探案丨十年痰血，新发肺结节：不是肺癌会是啥？

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探案丨十年痰血，新发肺结节：不是肺癌会是啥？
原创 张尧 金文婷等  SIFIC感染视界  2020-06-22

作者：张尧 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
女性，70岁，浙江慈溪人，2018-12-17入中山医院感染病科
主诉：反复咳嗽、痰血10年
现病史：
患者10年前（2008年）出现咳嗽、痰血，每日1-2口，为暗红色，无黄脓痰，无发热、盗汗、乏力、胸痛等。2008-05-07外院胸部CT：左下肺背段条索影；2008-05-19来我院就诊，查血WBC 5.5x10^9/L，N 65.3%，ESR 12mm/H，CEA 0.7ng/mL ；痰涂片找抗酸杆菌（-）；支气管镜检查：左下叶背段一亚段管口粘膜明显肿胀、充血，管腔明显狭窄，见较多黏稠性分泌物，直视结合透视下予该段支气管处行经支气管活检（TBB）及经支气管肺活检（TBLB）；病理：（左肺下叶背段）镜下为支气管壁组织及少量肺泡组织，见较多淋巴细胞浸润，考虑炎症性病变。予左氧氟沙星抗感染治疗后症状好转，之后几年未再有痰血。
2013年再次出现痰血，2013-09-12外院查血WBC 8.33*10^9/L，N 73.2%，CRP 0.9mg/L，ESR 5mm/H，CEA（-）；胸部CT：左下肺背段条索、斑片影。2013-09-16再次行支气管镜检查：左下叶背段一亚段管口稍变形，粘膜光滑，未见新生物，透视下经该口抵达病灶行TBLB；病理：（左肺下叶背段）镜下肺泡间隔轻度增宽，胶原纤维组织增生，炎症细胞浸润不明显。痰、咳出物及刷检涂片找抗酸杆菌均阴性。予抗感染治疗后咳嗽、痰血好转。
2014年至2017年每年出现1次咳嗽、痰血，当地医院予抗感染治疗可好转。2015年曾复查胸部CT左下肺病灶较2013年相仿。之后2年未复查胸部CT。
2018年4月及2018年8月分别出现痰血1次，量少。2018-11-30外院胸部CT：左肺下叶背段条片影，较前增大，当地考虑肿瘤建议手术治疗。为进一步明确诊断收住我院感染病科。
病程中，患者精神尚可，睡眠较差，食欲尚可，二便无殊。
既往史：高血压、糖尿病病史，长期口服瑞格列奈片降糖治疗。

二、入院检查（2018-12-17入院）
【体格检查】
T：36.6℃，P：88次/分，R：20次/分，BP：125/76mmHg；神清，两肺呼吸音清，未及明显干湿啰音；心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。
【实验室检查】
血常规：WBC:6.13X10^9/L，N:68.3%，Hb:130g/L，PLT:219X10^9/L；
炎症标志物：ESR:7mm/H，CRP:1.9mg/L，PCT<0.02ng/mL；
血气分析（未吸氧）：PH:7.46；PCO2:41mmHg；PO2:83mmHg；SaO2:97%；
肝肾功能：正常；HbA1c:5.4%；
T-SPOT A/B:0/0；血隐球菌荚膜抗原（-）；G试验（-）；
肿瘤标志物：AFP、CEA、CA199、NSE、CYFRA211、NSE（-）；
细胞免疫：淋巴细胞数:1525.3 cells/uL，CD4+T细胞计数:548 cells/uL；
免疫球蛋白：IgA、IgM、IgE、IgG、IgG4均正常范围；
自身抗体：ANA 1:100，余阴性；
痰涂片找抗酸杆菌:（-）。
【辅助检查】
2018-12-18胸部CT：左肺下叶背段见条片影，较2015年CT片增大，远端形成结节病灶，直径约16mm。

三、临床分析
病史特点：患者老年女性，慢性病程，主要表现为10年内多次痰血，伴咳嗽，无全身毒性症状，近年来痰血有频繁趋势；炎症标志物和肿瘤标志物均正常；胸部CT提示左下肺条片影病灶缓慢进展，2018年胸部CT示左下肺条片影较前增加，远端形成结节病灶，直径约16mm，2015年未见此结节，2016和2017年未复查胸部CT；既往两次支气管镜检查，第1次（2008年）见左下叶背段支气管一亚段管口粘膜明显肿胀、充血，管腔明显狭窄，见较多黏稠性分泌物；第2次（2013年）左下叶背段一亚段管口稍变形，粘膜光滑，分别行TBB和TBLB，病理均提示炎症性病变。综合目前资料，疾病诊断分析如下：
肺癌：患者老年女性，近期胸部CT显示左下肺新增结节病灶，直径约16mm, 全身毒性症状不明显，需要考虑肺癌可能。但患者病程较长，反复痰血达10年，曾两次支气管镜检查，病理均提示炎症性病变，本次住院检查肿瘤标志物也阴性，胸部CT显示肺结节的近端，为缓慢进展的左下肺条片影，肺结节与近端支气管有关联，长达5-10年病程的病灶，似乎较难用肿瘤解释。可进一步行支气管镜检查或经皮肺穿刺，做组织病理检查以明确诊断。
肺结核：患者反复咳嗽、痰血，肺部病灶位于左肺下叶背段，为结核的好发部位，需考虑肺结核可能。但如此长的病程，胸部CT未见结核典型的多形态（空洞、钙化和纤维病灶等）特点，既往多次行痰涂片找抗酸杆菌、支气管镜咳出物和刷检涂片找抗酸杆菌均阴性，病理未见干酪样或凝固性坏死，T-SPOT阴性，故不支持结核诊断。
其他病原体引起的肺部感染：患者有糖尿病基础，表现为反复咳嗽、痰血，全身毒性症状不明显，炎症标志物不高，影像学检查左下肺缓慢进展的条片、结节影，T-SPOT阴性，需要考虑低度毒性病原体如非结核分枝杆菌（NTM）、放线菌、诺卡菌、隐球菌、曲霉等引起的感染。（1）NTM肺病：近年来临床资料显示，NTM肺病并不少见，但对于长病程者，NTM肺病常表现为两肺多发性斑片、结节病灶，部分伴有支扩或发展为支扩，本例病灶相对局限，为不支持点；（2）放线菌和诺卡菌感染：脓痰和毒性症状明显，病程相对较短；（3）肺隐球菌病：常表现为靠近胸膜的多发结节病灶，很少有痰血，本例血隐球菌荚膜抗原检测阴性，也是不支持点。（4）肺曲霉病：临床表现多样，本例需考虑慢性肺曲霉病特别是曲霉结节的可能，可表现为长达多年的反复痰血，临床上该种类型较为少见，确诊有赖于肺部病灶组织病理检查及真菌培养，但本例以往两次支气管镜检查，均未发现相关证据。对于低度毒力病原体引起的肺部感染，可重复支气管镜检查，支气管肺泡灌洗液或肺组织进行微生物检验包括培养、核酸检测和组织病理学检查。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-12-19 支气管镜检查：左下叶背段粘膜充血、肿胀，管腔稍狭窄，余各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。透视下左下叶背段病灶显示不清，故未行活检以及刷检。于左下叶背段灌入生理盐水40ml，回收液送细菌、真菌及结核菌涂片和培养，以及微生物宏基因测序（mNGS）。
拟行CT引导下左下肺病灶穿刺，因左下肺病灶紧邻大血管，穿刺风险大，故予暂缓。
2018-12-20 综合分析，考虑NTM肺病可能，试用阿奇霉素0.25g qd+米诺环素0.1g q12h+莫西沙星0.4g qd抗NTM诊断性治疗，予出院，门诊随访。

出院后随访
12-21支气管肺泡灌洗液mNGS结果回报：主要检出烟曲霉，种严格核酸序列达661条。

2018-12-21 电话通知患者来医院复诊，暂停抗NTM治疗，拟调整治疗方案;
2018-12-24 痰曲霉培养（12-18送检）结果：阴性；
2018-12-25 BALF真菌培养（12-19送检）结果：阴性;
2018-12-28 来院复查：考虑慢性肺曲霉病可能大，予伏立康唑0.2g q12h p.o.治疗。
2019-02-02 痰、BALF分枝杆菌培养（2018-12-18、12-19送检）结果：阴性。
2019-03-04 门诊随访：诉咳嗽好转，未再有痰血；复查胸部CT：左肺下叶背段病灶较2018-12-18稍缩小。继续伏立康唑0.2g q12h p.o.治疗。
2019-06-28 复查胸部CT：左肺下叶背段病灶较2019-03-04缩小。因患者服药后全身乏力明显同时考虑费用原因，予停用伏立康唑。
2019-10-14 复查胸部CT：左肺下叶背段病灶2019-06-28相仿。
2020-06-19 复查胸部CT：左肺下叶背段病灶较2019-10-14缩小。

五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
慢性肺曲霉病：曲霉结节
2型糖尿病
诊断依据：
        患者老年女性，有糖尿病基础，慢性病程，主要表现为反复咳嗽、痰血，发病时炎症标志物无明显升高，无全身毒性症状，胸部CT提示左下肺条片、结节影且病灶缓慢进展，多次支气管镜检查病理均提示炎症性病变。本次支气管肺泡灌洗液mNGS检出烟曲霉较多核酸序列（种严格序列数661条），予伏立康唑口服治疗，咳嗽、痰血症状逐渐消失，复查胸部CT肺部病灶明显缩小。虽然没有取得组织病理学证据，病灶处的灌洗液检出较多烟曲霉核酸序列，结合较好的治疗效果，慢性肺曲霉病临床诊断可以成立。CT显示肺部病灶主要表现为条片、结节影，故考虑为慢性肺曲霉病分型中的曲霉结节。
        另外，患者既往有糖尿病病史，长期服用瑞格列奈治疗，2型糖尿病诊断明确，此次入院后HbA1c 5.4%，血糖控制良好。

六、经验与体会
随着CT检查技术的普及，肺结节越来越常见，有报告胸部CT检出肺结节的阳性率高达31%。在临床工作中遇见肺结节病灶，要警惕肿瘤，但也不能忽视其他疾病如感染性疾病，甚至结缔组织疾病和血管畸形等。需要结合临床表现、实验室检查、影像学动态随访和抗感染治疗后的变化等综合分析。对于部分感染性肺结节，手术切除虽然可以明确诊断，但后续处置不当，有引发感染扩散风险，或因不必要的肺叶切除或手术并发症使肺功能受损进而影响生活质量。本例患者为老年女性，2018年胸部CT发现新增结节灶，有医生怀疑肺癌可能而建议手术切除，但我们分析感染可能性大，进一步行支气管镜检查发现了肺曲霉病的蛛丝马迹，支气管肺泡灌洗液mNGS检出较多烟曲霉的核酸序列，予伏立康唑治疗，获得较好的效果。这也提示对于肺结节的鉴别诊断，除了恶性肿瘤以外还有很多其他病因，需要临床医生仔细分析。
感染性肺结节常见的原因有结核感染、非结核分枝杆菌感染、肺脓肿、寄生虫感染、隐球菌感染、曲霉感染等，结核感染多有低热、盗汗，典型的影像学有多形态性的特征；NTM感染多为慢性病程，影像学表现为两肺多发斑片、结节灶，可发展为支扩；肺脓肿多急性起病，有严重的毒性症状，炎症标志物升高；寄生虫感染多有生食史，血嗜酸性粒细胞、IgE升高，典型的胸部CT表现可见虫体移行形成的隧道征；隐球菌感染多有鸽子鸽粪接触史，隐球菌抗原多阳性；曲霉感染多有吸入史，常见于免疫抑制的患者，而慢性肺曲霉病中的曲霉结节相对少见。
曲霉结节是慢性肺曲霉病（Chronic pulmonary aspergillosis，CPA）中的一种类型，是指一个或多个结节，可伴或不伴空洞形成，是慢性肺曲霉病的少见类型，易与肺癌、转移癌、隐球菌结节、结核球相混淆，有类风湿关节炎患者的这种结节可以是单纯的类风湿结节，也可能合并有曲霉感染。
目前对于CPA的诊断缺乏特异性的诊断指标，需要同时满足影像学表现以及曲霉感染的直接证据或免疫学证据。一项对于曲霉结节的病例分析表明，烟曲霉特异性IgG的阳性率仅为12.5%，而支气管镜或肺穿刺组织作为有创性检查，临床实施较为困难，这给曲霉结节的诊断带来极大的困难。本例患者的BALF mNGS检出大量烟曲霉序列，高度提示曲霉感染，经伏立康唑抗真菌治疗后病情好转，提示mNGS对慢性肺曲霉病的诊断具有重要的意义。研究表明，mNGS对诊断真菌感染的敏感性和特异性都明显优于传统的培养方法，同时具有检测周期短的优势。
对于CPA是否需要治疗，取决于患者的临床症状和疾病类型，对于有临床症状或者疾病进展期的患者，建议抗真菌治疗。首选的治疗药物为三唑类，对于三唑类药物耐药或无法耐受的患者，可以使用两性霉素B或棘白菌素治疗。值得注意的是，对于CPA的治疗目标并非消除病灶，而是控制感染性疾病进展、缓解肺组织纤维化，预防出血，改善生活质量。对于无临床症状的曲霉结节，ESCMID指南建议定期随访影像学检查、炎症标志物和烟曲霉特异性IgG，以早期发现疾病进展。对于本例患者，因为有反复的咳嗽、痰血症状，且既往支气管镜检查见支气管粘膜肿胀、充血，故予伏立康唑口服治疗，获得良好的效果。

参考文献：
[1] Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C,et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines fordiagnosis and management. Eur Respir J. 2016;47(1):45-68.
[2] Muldoon EG, Sharman A, Page I, Bishop P, etal. Aspergillus nodules; another presentation of Chronic Pulmonary Aspergillosis. BMC Pulm Med. 2016;16(1):123.
[3] Bayu AP, Malcolm DR, David WD, et al.Diagnostic Aspects of Chronic Pulmonary Aspergillosis: Present and NewDirections. Curr Fungal Infect Rep. 2019; 13:292–300.
[4] Miao Q, Ma Y, Wang Q, et al.Microbiological Diagnostic Performance of Metagenomic Next-generationSequencing When Applied to Clinical Practice. Clin Infect Dis.2018;67(suppl_2):S231-S240.  
[5] Truong MT, Ko JP, Rossi SE, et al. Updatein the evaluation of the solitary pulmonary nodule. Radiographics.2014;34(6):1658-1679.
[6] Cruickshank A, Stieler G, Ameer F. Evaluationof the solitary pulmonary nodule. Intern Med J. 2019;49(3):306-315.

jcyyhlb

学习了，谢谢老师的分享。

小白天使

支气管肺泡灌洗液mNGS检出较多烟曲霉的核酸序列，很有代表性。
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草莓007

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