探案丨颈胸腹多发淋巴结肿大，淋巴瘤or结核？

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探案丨颈胸腹多发淋巴结肿大，淋巴瘤or结核？
原创 缪青、马玉燕等  SIFIC感染视界  2020-07-13

作者：缪青 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介
男性，44岁，安徽人；2018-08-24入中山医院感染病科
主诉：乏力伴体重下降3月
现病史
2018-05 因乏力、体重下降（2月内体重下降5kg）就诊外院，诊断糖尿病，予以口服降糖药治疗。同时胸部CT报告：右肺上叶胸膜下见斑片影，边缘模糊欠清。右肺散在纤维斑点及网点影伴多发小结节。纵膈内及双侧肺门见多发明显增大淋巴结。无发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等不适，未予治疗。
2018-08-03 上海某三甲医院就诊，胸部CT较前无好转，查血常规：WBC：5.50*10^9/L，CRP：8.83mg/L，ESR：30mm/H。08-06 行超声内镜引导下的经支气管镜针吸活检（EBUS-TBNA），外院病理我院会诊示见不典型肉芽结节，未见到明确凝固性坏死组织，特殊染色结果见少许抗酸染色阳性杆菌。淋巴结组织mNGS未见有意义病原体；行胸腔穿刺，胸水常规：有核细胞 10000*10^6/L，淋巴细胞 91%，巨噬细胞 3%，ADA：22.8U/L。
2018-08-10 外院PET/CT：多发区域淋巴结（左颈外及两侧颈根部、纵膈、胸壁、腹腔及腹膜后）肿大，FDG代谢异常增高。08-17 外院再次行EBUS-TBNA，病理示受挤压的淋巴样细胞和局部嗜酸性上皮样细胞结节形成，肉芽肿性病变不除外。
2018-08-24 为进一步明确病因，收入我科。
自述2017年5月体检胸部CT发现纵膈内少量小淋巴结，余未见明显异常。
既往史：否认其他基础疾病。
二、入院检查（2018-8-24）
【体格检查】
T：35.8℃　P：80次/分  R：20次/分  BP：96/73mmHg
查体：浅表淋巴结未及肿大，皮肤无皮疹、瘀斑等。肺部听诊清音，未及干湿啰音。心脏及腹部查体无殊。
【实验室检查】
血常规：WBC 3.57X10^9/L ，N 43.9%；HB 137g/L；PLT 314X10^9/L
炎症标志物：ESR 11mm/H，hsCRP 9.8mg/L；PCT 0.09ng/ml
生化：ALT/AST 21/17U/L，Alb 41g/l，SCr 61μmol/l，糖化血红蛋白 5.5%；Ca：2.22mmol/l；
血气分析（不吸氧）：PaO2 73mmHg，PCO2 41mmHg；
TSPOT A/B 0/0；G试验（-）；
肿瘤标志物：CEA 1.5ng/ml；
自身抗体:抗核抗体颗粒1:100；RF(-)
细胞免疫：淋巴细胞数 980.5 cells/μL；CD4淋巴细胞: 422 cells/μL
血管紧张素转化酶（ACE）: 32.3U/L
【辅助检查】
08-24 胸部CT：两肺弥漫病变，伴双侧颈根部、纵隔、心隔角多发淋巴结肿大，右侧少量胸水，考虑肉芽肿性炎性病变（结节病等）可能大，MT不能完全除外。

三、临床分析
病史特点：患者中年男性，既往无基础疾病，发现肺部病灶、淋巴结增大3月，伴体重下降，否认发热、盗汗、咳嗽等不适，WBC、ESR、PCT不高，CRP轻度升高，影像学示双肺多发斑点斑片影，以右上肺为著，纵膈、肺门、颈部及腹腔多发淋巴结肿大，伴胸腔积液；外院多次淋巴结病理均显示肉芽肿性病变，纵膈淋巴结组织mNGS未检出特殊病原体；需考虑如下疾病：
淋巴瘤：该患者消耗症状起病，外院PET-CT显示全身多发淋巴结肿大伴糖代谢升高，需考虑淋巴瘤等肿瘤性疾病可能，但不支持的点为该患者无发热，且外院多次活检未见明显肿瘤依据，故必要时需重复活检，寻找证据。
结核感染：该患者无明显呼吸道症状，全身多发淋巴结肿大伴胸腔积液，病灶进展缓慢，外院TBNA病理见少量抗酸阳性，同时胸水为以单核细胞为主的渗出液，ADA升高，因此需考虑结核感染。但该患者我院T-SPOT阴性，肺内病灶为肺门周围的斑点影伴少许间质改变，非典型结核感染表现，可重复胸水穿刺送检、支气管镜肺组织活检/E-BUS，必要时诊断性治疗。
结节病：该患者一般情况较好，炎症标志物基本正常，全身多发淋巴结肿大，以肺部为主，外院病理曾倾向结节病可能，因此高度怀疑结节病，但该患者并发胸腔积液，ADA升高，入院后查ACE正常范围，不完全支持该诊断。必要时可再次组织病理活检，同时进一步完善病原学检查，排除分枝杆菌、真菌、病毒等感染因素。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2018-08-27 介入超声下胸腔积液穿刺：引流出约70ml淡黄色液体，蛋白定性+；WBC 9000/mm3；多核 10.0%；单核 90.0%；LDH 214U/L；CEA 0.8ng/mL；ADA 48U/L；涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌（-）；
08-28 行支气管镜EBUS-TBNA及经支气管镜肺活检术（TBLB）：管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物，超声探及4R组淋巴结直径约20mm，超声引导下行TBNA共4次，7组淋巴结直径约30mm，超声引导下行TBNA共2次，透视引导下于右上肺后段病灶处行TBLB。
08-29 气管镜活检病理：（右上后段TBLB）肉芽肿性病变。（4R组、7组纵隔淋巴结TBNA）肉芽肿性病变。肺组织、淋巴结组织找细菌、真菌、抗酸杆菌均阴性。
08-29 拔出胸腔引流管。综合病史，结节病与结核感染难以鉴别，考虑结核感染不除外，暂予异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺四联抗结核治疗，予以出院，密切随访。

出院后随访
2018-09-06 支气管镜EBUS-TBNA及TBLB病理补充报告：肺组织、4R、7组淋巴结特殊染色阴性，结核PCR阴性。
2018-10-19 复查胸部CT示肺部结节及右侧胸腔积液较前增多，随访ESR 16mm/H；hsCRP 10.3mg/L。再次胸腔穿刺引流，胸水仍为以淋巴细胞为主渗出液，ADA: 37.0U/L；抗结核方案调整为异烟肼+利福平+左氧氟沙星+吡嗪酰胺；
2018-10-26 胸水、肺组织mNGS均阴性。
2018-11-06 复查胸部CT：两肺弥漫病变，双侧颈根部、纵隔、心隔角多发淋巴结较10-19相仿，右侧胸腔积液减少。复查T-spot A/B 0/0，第一次住院时胸水、肺组织、淋巴结组织分枝杆菌培养均阴性，因结核病原学证据欠充分，且抗结核效果不佳，考虑结节病可能大，予以甲强龙40mg qd ，继续抗结核治疗。11-12减量至30mg qd，并逐渐减量。
2018-12-13 胸部CT示较前18-11-06片明显缩小；肺内病变，较前片明显好转；原右侧胸腔积液，现基本吸收。
2019-01-28 胸部CT：两肺病灶较2018-12-13进一步吸收，多发淋巴结较11-06继续缩小；停用抗结核治疗，美卓乐4mg qd po。
2019-04-04 胸部CT：两肺病灶基本吸收，肿大淋巴结较前相仿，继续美卓乐4mg qd po，07-08 停用美卓乐。
2020-03-28 胸部CT：两肺陈旧性改变，两侧肺门、纵膈小淋巴结，较前相仿。

胸部CT随访.

五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
结节病
合并结核病可能
诊断依据
    患者中年男性，发现肺部病灶、淋巴结增大3月，WBC、ESR、PCT不高，CRP略高，影像学提示双肺多发斑点斑片影，以右上肺为著，纵膈、肺门、颈部及腹腔多发淋巴结肿大，伴胸腔积液；多次EBUS-TBNA病理提示肉芽肿性病变，本次纵膈淋巴结组织结核PCR、组织mNGS均阴性；胸水涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养阴性，胸水mNGS阴性。单纯抗结核治疗效果不佳，使用激素后肺内病灶、胸腔积液迅速吸收，淋巴结逐渐缩小，结合影像、病理、微生物结果及治疗反应，考虑结节病诊断成立。
    同时，该患者病程中出现胸腔积液，胸腔积液相关检查提示以单核细胞升高为主的渗出液，ADA升高；外院淋巴结组织特殊染色见少许抗酸染色阳性杆菌；且结节病很少表现为胸腔积液；虽肺部病灶影像学特征不支持结核感染表现，但不能完全排除合并结核性胸膜炎和淋巴结结核感染可能，故同时予抗结核治疗5月余。
六、经验与体会
深部淋巴结肿大的原因主要为结核感染、淋巴瘤、结节病等，本例患者首先考虑结节病，该病是以单个或多个脏器和组织非干酪性肉芽肿性病变为表现的疾病。可侵犯全身各个脏器，肺部和淋巴系统最常受累。肺部表现从无症状至劳力性呼吸困难轻重不等，极少情况下可出现肺或其他器官功能衰竭。非特异性全身症状可包括乏力、不适、发热和体重减轻等。结节病的典型表现为对称性肺门淋巴结肿大，肺受累的典型表现是弥漫性间质性肺疾病，其他较少见的肺部表现包括气胸、胸膜增厚、乳糜胸和肺高压。
结节病病生理机制为多种原因引起的抗原驱动的免疫紊乱，其启动病程的确切刺激因子至今仍不明。现已发现众多微生物可能是结节病的病原体，尤其是分枝杆菌和丙酸杆菌。有meta分析结果表明，结节病中分枝杆菌分子诊断阳性率为26.4%，是正常人群检出率的9倍。因结节病的临床特征及病理学表现与结核分枝杆菌感染具有相似性，但二者的治疗方案完全相反，故鉴别诊断非常重要。结节病的诊断是排他性诊断，缺乏特异性的实验室指标，且分枝杆菌培养困难，在临床上两者往往难以鉴别。近几年，关于结节病合并结核的个案报道逐渐增多，甚至有部分结节病病例是在使用糖皮质激素治疗过程中出现影像学进展，进而诊断合并结核感染。因此，在诊断结节病时切记不要遗漏结核感染，同时在结节病的治疗过程中，当出现影像学进展时，除了考虑结节病进展外，还需要警惕结核感染的出现。对于本例患者，临床表现像结节病，但有胸腔积液、纵膈淋巴结组织特殊染色见少许抗酸染色阳性杆菌，故考虑两者并存，如仅用激素治疗而不抗结核治疗，会导致结核病灶播散，甚至危及生命。
结节病治疗的主要药物是糖皮质激素，病变局限的无症状者或早期患者可自行缓解。本例患者结核不能完全除外，故治疗初期先抗结核治疗，但抗结核近2月，病灶吸收不明显，加强抗结核仍效果不佳，故考虑结节病可能大，加用激素后肺内病灶、肿大淋巴结均快速明显好转，结合影像、病理、微生物结果及治疗反应，考虑结节病诊断成立。
该患者病程中出现胸腔积液，胸水常规及生化示以单核细胞升高为主的渗出液，ADA升高；外院淋巴结组织特殊染色见少许抗酸染色阳性杆菌；结节病很少表现为胸腔积液；故考虑结核性胸膜炎，且合并淋巴结结核可能，故在激素使用基础上同时予抗结核治疗5月余后胸水消失，淋巴结缩小，因此考虑该患者在结节病基础上合并结核感染可能。临床上结节病与结核病鉴别困难，特别是对于γ干扰素释放试验阳性的患者，可考虑在激素治疗的同时抗结核治疗。


参考文献
[1] Crouser ED,Maier LA,Wilson KC  Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. AnOfficial American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J RespirCrit Care Med. 2020 Apr 15;e26-e51
[2] Gupta D,Agarwal R,Aggarwa AN,Jindal SKWang F, Yu J, Zhou Y, et al. Molecular evidence for the role of mycobacteria insarcoidosis: a meta-analysisFront Immunol. 2018,14(9):1047. Eur Respir J. 2007Sep;508-16. pii:09031936.

小白天使

这类涉及结核的比较多哦
谢谢老师分享！

lj149114

学习啦、感谢老师病例详细分享

jerkran

学习了