探案丨年轻男性反复发热半年后突发脑出血，幕后元凶竟是TA！

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探案丨年轻男性反复发热半年后突发脑出血，幕后元凶竟是TA！原创 蔡思诗 金文婷等 SIFIC感染视界 2020-08-17

原创        

作者：蔡思诗 金文婷 马玉燕

审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介

男性，39岁，山东人，2020-06-18入住中山医院感染病科

主诉：1年前反复发热半年，半年前突发脑出血

现病史：

• 患者2019年6月无明显诱因下出现发热伴乏力，Tmax 39℃，同时左侧踝关节、左侧中指指间关节出现红肿伴压痛，无咳嗽咳痰、尿频尿急尿痛、腹痛腹泻等不适，至当地医院查血常规未见异常，CRP 33mg/L，口服头孢一周后体温转平，近一月后左踝关节、指间关节红肿自行好转。
• 2019-06-24因血尿、蛋白尿我院肾内科诊断为IgA肾病，先后予糖皮质激素、丙种球蛋白、环磷酰胺治疗，2019年12月起长期醋酸泼尼松15mg qd口服；期间曾间断发热，体温波动于37.6-38℃，可自行恢复正常。2019年12月底起无发热。
• 2020年1月突发左侧肢体活动不利，当地医院查头颅CT示脑出血，住院治疗后左侧肢体活动好转、逐步恢复正常。为明确脑出血原因，2020-03-10至上海某三甲医院就诊，头颅MRI示右侧额叶、基底节亚急性晚期出血灶，左侧顶叶条片状异常信号，双侧丘脑、右侧小脑点状异常信号，微出血可能，脑桥小缺血灶。
• 2020年6月至上海某医学中心就诊，查血常规WBC 11.6*10^9/L，N 90.9%，ESR 25mm/H，CRP 46mg/L，心超：二尖瓣后瓣脱垂、瓣膜增厚，二尖瓣赘生物形成，二尖瓣中重度反流，主动脉瓣轻度反流。为排除风湿性疾病引起的瓣膜病变，至仁济医院就诊，查ACL、ANA、ds-DNA、p/c-ANCA、RF均阴性，无风湿性疾病证据。
• 因心超提示二尖瓣赘生物，收入我科。
• 自发病来，患者胃纳、精神可，二便无殊，体重无明显变化。  
  
  

既往史：发现IgA肾病近1年，现口服醋酸泼尼松15mg qd。否认高血压、糖尿病、冠心病史。

二、入院检查（2020-06-18）

【体格检查】

• T 36.5 ℃，P 88 次/分，R 12 次/分，BP 122 /80 mmHg
• 神清，皮肤巩膜无黄染，无皮疹，全身浅表淋巴结未及肿大。双肺未闻及啰音。心尖区闻及3/6级舒张期杂音，心率88bpm，律齐。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未扪及。双下肢无水肿。
  
  

【实验室检查】

• 血常规：WBC 7.96X10^9/L，N 88.9%，Hb 122g/L, PLT 141X10^9/L；
• 炎症标志物：ESR 21mm/H，hs-CRP 44.8mg/L，PCT 0.13ng/mL；
• 肝肾功能：ALT/AST 9/12U/L，LDH 424U/L，肌酐 92μmol/L；
• 细胞免疫：淋巴细胞数 655cells/uL，CD4+淋巴细胞计数 146cells/uL，CD4/CD8 0.6；
• 心脏标志物：cTNT 0.007ng/mL，NT-proBNP 176pg/mL；
• 自身抗体：ANA颗粒1:100，其余阴性；
• 甲状腺功能、肝炎标志物、免疫固定电泳（-）；
• 尿常规：蛋白 +，隐血 ±，白细胞酯酶（-），红细胞计数 35/uL，白细胞计数 4/uL，细菌计数 25/uL；粪常规及OB（-）；
• T-spot 抗原A/抗原B：0/0；G试验（-），隐球菌荚膜抗原（-）;
• 病毒：EBV-DNA(-) ， CMV-DNA(-)。
  
  

【辅助检查】

• 06-18 心电图：正常。
• 06-18 专家心超：二尖瓣增厚毛糙脱垂伴中重度反流，局部见多枚条索样回声附着飘动（最大长度22mm），考虑赘生物形成及瓣叶穿孔。
  
  

三、临床分析

患者39岁男性，慢性病程，1年前曾反复发热半年，半年前脑出血1次，伴有IgA肾病，长期使用糖皮质激素，入我科后查血常规N%、hs-CRP、ESR升高，查体心尖区闻及3/6级舒张期杂音，心超示二尖瓣赘生物形成及瓣叶穿孔。综合目前资料，诊断和鉴别诊断考虑如下：

• 感染性心内膜炎：心超见二尖瓣赘生物及穿孔，心尖区闻及舒张期杂音，结合发热病史，首先考虑感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE），如血培养或血mNGS检出有意义的病原体，则本病可能性更大。患者青年男性，无高血压、糖尿病、高脂血症等动脉粥样硬化、脑血管疾病高危因素，无明确脑血管畸形、血管瘤、血管炎证据，因此半年前脑出血应考虑IE菌栓脱落播散至颅内、脑梗后继发脑出血可能大。评估IE为何种病原体引起，对抗感染药物的选择很重要。该患者需考虑常见的革兰阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肠球菌，常见的革兰阴性菌如HACEK菌群（嗜血杆菌属、凝聚杆菌属、心杆菌属、艾肯菌属和金氏杆菌），以及其他少见病原体如立克次体、念珠菌、巴尔通体、布鲁菌等。如为青霉素敏感的链球菌及葡萄球菌，治疗首选青霉素联合氨基糖苷类，如青霉素耐药，可选用头孢曲松联合氨基糖苷类。肠球菌对青霉素耐药率较高，一般建议使用万古霉素。HACEK菌心内膜炎治疗可选用头孢曲松或喹诺酮类。该患者病程久、症状不典型，需考虑毒力相对较低的病原体如HACEK菌。
• 风湿免疫系统疾病或其他系统疾病引起的非感染性心内膜炎：血管炎、白塞病、抗磷脂抗体综合症等风湿免疫系统疾病可累及心脏瓣膜造成非感染性炎症，其心超表现有时与IE较难鉴别，需进一步完善血培养，根据结果鉴别。
  
  

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

• 06-18 入院当天留取血培养及血mNGS，并予头孢曲松2g q12h+莫西沙星0.4g qd抗感染。心外科会诊：IE诊断明确，如有赘生物脱落栓塞症状或心力衰竭无法控制，可考虑急诊手术。
• 06-19 血培养：革兰阳性球菌阳性，同时3瓶报阳，报阳时间18h。
• 06-19行头颅MRI平扫：右侧颞叶出血（亚急性晚期）。
  
  

• 06-20 血(06-18采样)mNGS结果显示：检出缺陷乏养菌核酸序列279条。
  
  

• 06-21 血培养结果：缺陷乏养菌，药敏报告见附图。
  
  

• 24小时尿液蛋白定量：0.86g/0.44g，06-22肾内科会诊，考虑醋酸泼尼松15mg qd治疗已半年，醋酸泼尼松减量为10mg qd口服。
• 06-24随访血常规WBC 11.6X10^9/L，N 78.6%，炎症指标较前下降：hs-CRP 15.4mg/L，ESR 8mm/H，PCT 0.02ng/mL。06-24、06-26 血培养均阴性。
• 06-28 复查心超：二尖瓣增厚毛糙脱垂伴中重度反流，局部见多枚条索样回声附着飘动，考虑赘生物形成及瓣叶穿孔，主动脉窦部增宽，主动脉伴稍毛糙伴轻微至轻度主动脉瓣反流，左房室增大， 极少量心包积液。
• 06-28 转心外科，06-30行二尖瓣机械瓣置换术，瓣膜培养（-），瓣膜mNGS检出缺陷乏养菌核酸序列17652条。
  
  

• 07-05出院，外院继续抗感染治疗。
  
  

体温变化及用药情况

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

• 感染性心内膜炎（缺陷乏养菌）
• 脑出血（赘生物脱落致脑梗后继发出血可能）
• IgA肾病
  
  

诊断依据：

患者39岁男性，反复发热半年，之后突发脑出血，入院心超示二尖瓣增厚毛糙脱垂伴中重度反流，局部见多枚条索样回声附着飘动，考虑赘生物形成及瓣叶穿孔，血培养及血mNGS检出缺陷乏养菌，经头孢曲松、莫西沙星抗感染后体温下降，血培养转阴，转至心外科行二尖瓣置换术，瓣膜mNGS检出大量缺陷乏养菌核酸序列，感染性心内膜炎（缺陷乏养菌）诊断明确。患者外院头颅MRI右侧额叶、基底节区出血，余多发微出血，考虑菌栓脱落所致。

六、经验与体会

• 缺陷乏养菌以往被称为营养变异链球菌，现被归入营养缺陷菌属，是一种革兰阳性球菌，通常定植于人体口腔及呼吸道，在宿主免疫力下降时可致病，严重时引起系统性感染，最常见的就是感染性心内膜炎（IE）。国际上一些研究显示，缺陷乏养菌引起的IE占所有IE病例约5%，其特征是可严重破坏瓣膜结构，更易造成器官栓塞、心衰等并发症，治疗失败率和感染复发率较高，整体预后较差。国内对缺陷乏养菌IE的研究较少。本案例患者并发脑出血，有二尖瓣瓣叶穿孔，与缺陷乏养菌IE特征相符。治疗上，缺陷乏养菌IE抗感染药物首选头孢曲松，替代方案为左氧氟沙星，指南建议术后抗感染疗程为6周。
• 部分IE起病隐匿，如本案例患者，主要表现为反复低热，虽瓣膜结构已毁损，但患者无胸闷气促、端坐呼吸、少尿等心衰症状，入院查心脏标志物也仅NT-proBNP轻度升高，如不做心超检查，很难发现感染病灶。这也体现了心超在发热待查诊治中的重要作用。患者有IgA肾病，长期口服激素，掩盖发热症状，IE症状更不典型，加之临床医生对IE警惕性不高，没有及时诊断和治疗，导致疾病加重、脑出血、瓣膜穿孔，时隔1年才得以诊断。
• IE的严重并发症之一就是器官栓塞，感染灶血行播散至皮肤、脑、脾、肾、小肠、骨等全身各器官，这也是IE除发热之外的另一重要表现，对已发生栓塞事件的患者，尤其需考虑到IE这一诊断。研究显示，菌栓栓塞可发生于50%IE患者，其中一半以上发生于IE得到明确诊断之前。金葡菌引起的IE、赘生物直径大于10mm、病变累及二尖瓣是发生栓塞事件的高危因素。本案例患者赘生物发生于二尖瓣，赘生物直径最大22mm，具有栓塞高危因素。15%-36%的IE会并发脑梗（包括脑梗后继发脑出血），其中一半以上也发生于IE得到诊断前，部分患者发展为脑脓肿。有研究显示，有效抗感染后IE并发栓塞的发生率明显下降。对本案例患者这样的青年男性，突发脑出血原因不明，除考虑动脉粥样硬化、血管畸形、血管瘤破裂、血管炎等常见病因之外，还需考虑IE并发颅内菌栓栓塞、继发脑出血这一鉴别诊断，追踪原发灶，明确诊断。此外，本患者病初诉述的左侧踝关节、左侧中指指间关节出现红肿伴压痛，也可能为菌栓引起。
  
  

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参考文献

[1] The 2015 ESC Guidelines for themanagement of infective endocarditis. Eur. Heart J. 2015 Nov 21;36(44)

[2] Baddour LM, Wilson WR, et al.Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Managementof Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals from theAmerican Heart Association. Circulation 2015 Oct 13;132(15)

[3] Brouqui P, Raoult D.Endocarditis due to rare and fastidious bacteria. Clin. Microbiol.Rev. 2001 Jan;14(1)

[4] Li JS, et al. Proposedmodifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis.Clin. Infect. Dis. 2000 Apr;30(4)

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