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探案丨皮肤多发破溃伴流脓，病因隐藏难寻觅原创 蔡思诗 金文婷等 SIFIC感染视界 2020-11-02 作者：蔡思诗 金文婷 马玉燕 SIFIC感染视界 2020-11-02 审阅：胡必杰 潘珏 一、病史简介 患者女性，73岁，江苏人，2020-07-13入住中山医院感染病科 主诉：全身多处皮肤流脓2月 现病史： 患者2月前拔草后出现右手中指水泡，随后出现肿痛、流脓，伴左眼结膜充血、背部数处皮损流脓，未觉发热，自行服用塞来昔布止痛。2020-05-16 至当地医院眼科就诊考虑结膜炎，予氧氟沙星滴眼，并建议至外科行右中指清创，但患者未至外科就诊，自行采草药捣烂后外敷，随后右中指流脓处破溃加剧、创面增大，并出现右无名指、背部、臀部、腹股沟区、右侧大腿及胫前、右踝、左锁骨上区等全身多处皮肤破损伴流脓。 2020-05-26 因皮损加重，当地乡镇医院就诊，予头孢类抗感染治疗1周，病情无改善。 06-05 当地市级医院就诊，查血常规WBC 7.98X10^9/L，N 78.8%，Hb 63g/L，PLT 308X10^9/L；炎症标记物：hs-CRP 150.49mg/L，PCT 0.1ng/mL；肝功能：ALT/AST 95/82 IU/L，白蛋白 25.5g/L；粪OB：阳性；抗核抗体、自免肝抗体、免疫球蛋白、凝血功能、T-SPOT均正常；下肢静脉彩超示双侧小腿肌间静脉、右侧胫后静脉血栓，右侧腓静脉血栓。考虑皮肤诺卡菌感染可能，06-06 起予SMZ Co 2# bid po，起初皮损有所好转，2周后皮损再次加重，多次皮肤脓液培养阴性。 06-25 收入当地医院住院，为留取脓液细菌培养暂停SMZ Co，随后出现体温升高，Tmax 38.9℃，皮损加重、流脓增多，送检血培养、皮肤脓液培养及脓液二代测序均阴性。07-01起予SMZ Co 2# bid+利奈唑胺 0.6g q12h+头孢曲松2g qd抗感染，Tmax下降至 38℃左右，皮损好转不明显。 07-07 行右侧大腿皮损皮肤活检，病理示皮肤慢性化脓性肉芽肿性炎伴脓肿形成，局灶皮下见不典型增生鳞状上皮巢团，考虑外伤所致，不完全除外高分化鳞状细胞癌可能。07-11 眼科会诊考虑坏死性巩膜炎。 07-13 为进一步诊治收住入院。病程中，患者精神、睡眠欠佳，饮食尚可，体重减轻2.5kg。
既往史：颈椎、腰椎间盘突出病史10年，时有颈部疼痛，长期不规律服用塞来昔布止痛。高血压30年，代文1# qd+雅施达1# qd口服降压，血压控制可。否认糖尿病、冠心病。 二、入院检查（2020-07-13） 【体格检查】 T 37.6 ℃，P 95 次/分，R 20 次/分，BP 117/ 77 mmHg 神清，消瘦，贫血貌，左眼鼻侧球结膜可见一圆形约3mm×4mm大小溃疡，左眼球结膜充血，瞳孔圆，对光反应+，手指、背部、臀部、腹股沟区、右侧大腿及胫前、右踝、左锁骨上区等全身多处皮肤破损，皮损表面结痂，仍有红肿、可挤出脓液，全身浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，未闻及啰音。心脏各瓣膜区无杂音，心率95bpm，律齐。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未扪及。右脚踝肿胀。
【实验室检查】 血常规：WBC 3.08X10^9/L，N 73.5%，Hb 67g/L，PLT 363*10^9/L； 炎症标志物：hs-CRP 34.2mg/L，ESR 70mm/H，PCT 0.06ng/mL； 肝肾功能及酶类：ALT/AST 12/16 U/L；Scr 64μmol/L，BUN 3.1mmol/L，LDH 129U/L，CK/CK-MB/CK-MM 21/8/13U/L； D-二聚体：1.96mg/L； 粪OB：（++），尿常规：（-）； 细胞免疫：淋巴细胞计数 546cells/μL，淋巴细胞 27.5%，CD4淋巴细胞计数 150cells/μL，CD4/CD8：0.9； 免疫球蛋白、甲状腺功能、肝炎标志物（-）； 肿瘤标志物：CEA 5.8ng/mL，CA125 35.1U/mL，其余（-）； 铁代谢：血清铁 3.9umol/L，铁蛋白 406ng/mL，不饱和铁结合力 33umol/L，总铁结合力 37umol/L，转铁蛋白饱和度 11%，转铁蛋白 1.74g/L，可溶性转铁蛋白受体 0.96mg/L，叶酸 4.3ng/mL，维生素B12：453pg/mL； 自身抗体：ANA 1：100，中性粒细胞胞浆抗体(核周型) (+)，抗组蛋白抗体(±)，其余（-）；类风湿因子＜7 IU/mL； 补体C3：1.47g/L，C4：0.35g/L，总补体：82.3 IU/mL； T-Spot A/B ：3/0（阴性对照/阳性对照: 0/38）； 隐球菌荚膜抗原（-）； 背部及手指脓液细菌、真菌涂片及培养阴性，曲霉培养阴性，抗酸涂片阴性，分枝杆菌培养阴性； 病毒：EBV-DNA(-) ， CMV-DNA(-)；
【辅助检查】 三、临床分析 患者73岁女性，主要表现全身多发皮肤破溃流脓2月，病程中间断发热，外院查血示中度贫血、hs-CRP明显升高，使用头孢类、SMZ Co、利奈唑胺等抗感染药物效果不佳，皮肤活检病理示慢性化脓性肉芽肿性炎伴脓肿形成。入院后查血示hs-CRP、ESR升高，部分肿瘤标志物升高、粪隐血阳性，部分自身抗体阳性。综合目前资料，诊断和鉴别诊断考虑如下：皮肤软组织感染：全身多发皮肤破溃流脓伴发热、炎症标志物持续升高，首先考虑感染性疾病，抗感染治疗效果不佳，可能为特殊病原体引起，如结核或NTM（非结核分枝杆菌）及真菌感染。患者在外院曾查血培养、皮肤脓液培养及脓液二代测序均阴性，可能与病程初期的抗生素暴露或采样不当有关，应继续积极寻找感染的证据，送脓液/拭子微生物学涂片、培养及mNGS，完善病灶部位的MRI或CT查看病灶的范围、深度，便于评估病情和留取标本。 肿瘤性疾病：老年患者，消瘦、贫血、CEA升高、抗感染治疗效果不佳、粪隐血阳性，外院皮肤活检病理报告：不除外高分化鳞状细胞癌，需将肿瘤性疾病纳入考虑，如皮肤鳞癌、血管肉瘤、淋巴瘤、白血病皮肤累及、其他部位肿瘤皮肤转移等，可完善PET/CT，必要时再次活检，寻找病理依据。 自身免疫性疾病：一些自身免疫系统疾病如血管炎、白塞病、系统性红斑狼疮等均可累及皮肤造成多发皮肤溃烂，炎症性肠病肠外累及也可有皮肤溃烂。患者入院查ANA 1：100，中性粒细胞胞浆抗体(核周型) (+)，抗组蛋白抗体(±)，补体C3升高，既往抗感染效果差，更提示自身免疫性疾病的可能，可考虑行PET/CT寻找更多证据和靶点，必要时再次活检明确病理。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
07-14 眼科会诊：左眼球结膜充血（+），鼻侧球结膜见一圆形3mm×4mm溃疡，可见巩膜表面；下方球结膜见一2mm×2mm溃疡。诊断为左眼结膜溃疡，左眼结膜炎，予可乐必妥滴眼液、妥布霉素滴眼液滴眼。 07-15 风湿科会诊，考虑皮肤软组织感染？CEA升高：5.8ng/mL，建议完善胃肠镜，积极筛查恶性肿瘤。 07-16 考虑皮肤NTM感染或真菌感染不除外，调整抗感染方案为阿奇霉素0.25g qd静滴+多西环素0.1g q12h+阿米卡星0.4g qd 联合 伏立康唑0.2g q12h。 07-18 右手MRI平扫+增强：右手皮下软组织肿胀，第四掌骨远端、环指中节指骨周围软组织感染性病变。
07-18 皮肤科会诊：阅读外院皮肤活检病理切片：表皮轻度增生，真皮内弥漫淋巴细胞、部分区域中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，少许浆细胞浸润，真皮深部局部可见组织细胞，个别多核巨细胞。考虑为皮肤感染可能（真菌？NTM？），建议当地皮肤活检蜡块送我院病理科进一步做特殊染色，查找抗酸杆菌及真菌孢子。 07-21 当地医院大腿皮肤活检送我院病理科会诊，报告示：（大腿后侧皮肤）皮肤表面完整，真皮组织内大量小血管增生伴较多淋巴细胞、中性粒细胞浸润，少许多核巨细胞，符合血管炎，伴鳞形上皮呈上皮瘤样增生及异物肉芽肿反应。后续（07-30）特殊染色结果：抗酸、弱抗酸、六胺银、PAS均阴性，网染（网状纤维+）。
07-23 眼科再次会诊：左眼结膜轻度充血，鼻下方巩膜两处溃疡，直径分别3mm、1.5mm，达巩膜中层，并可透见葡萄膜，结膜囊未见明显分泌物，左眼巩膜溃疡无明显分泌物，综合考虑为免疫性巩膜炎导致巩膜溶解可能。排除感染后，建议全身试用免疫抑制剂或眼局部使用典必殊眼液、环孢素眼液等。 07-23 风湿科随诊：结合外院皮肤活检我院病理会诊结果，考虑皮肤感染？血管炎？白塞病？建议脓液送检NGS，必要时针刺试验、肌电图、全身血管磁共振。 07-23 PET/CT：全身多处皮肤、软组织糖代谢异常增高，横结肠局部增厚伴糖代谢增高。
出院后随访
体温变化及用药情况
炎症标志物变化情况
五、最后诊断与诊断依据 最后诊断： 溃疡性结肠炎伴发坏疽性脓皮病、免疫性巩膜炎 左上肺磨玻璃结节，肺癌待排
诊断依据： 73岁女性，全身多处皮肤破溃、流脓2月，炎症标志物升高、中度贫血，抗感染治疗效果差。PET/CT示全身多处皮肤、软组织糖代谢异常增高，横结肠局部增厚伴糖代谢异常增高；肠镜下见横结肠中段环周肿物。病理示隐窝脓肿明显，隐窝上皮变性坏死，固有腺体部分减少，间质内大量浆细胞、淋巴细胞增生，伴中性粒细胞聚集，结合肠镜所见，符合溃疡性结肠炎。皮肤活检考虑血管炎，皮肤科专家会诊考虑为坏疽性脓皮病；使用糖皮质激素和蛋白酪氨酸激酶抑制剂（托伐替布）后全身皮损明显好转。眼科会诊考虑为免疫性巩膜炎导致巩膜溶解可能，系炎症性肠病肠外累及可能。综合分析，本例溃疡性结肠炎伴发坏疽性脓皮病、免疫性巩膜炎的诊断可以建立。 六、经验与体会 炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性、非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn disease，CD)。目前IBD的病因及发病机制尚不清楚，普遍认为环境、基因、免疫及肠道微生态共同影响了IBD的形成。IBD的临床表现以腹痛、腹泻、便血等肠道症状为主，但也可累及其他器官如皮肤、眼、关节，称之为IBD的肠外表现 (extraintestinal manifestations，EIMs)。约20％的IBD患者可有皮肤受累。本案例患者以皮肤破溃流脓、巩膜溃疡等肠外表现为主，肠道症状不明显，无腹痛腹泻，仅有反复粪隐血阳性，入院腹盆腔增强CT亦未见异常，直至行PET/CT发现结肠异常糖代谢增高、进一步行肠镜活检，才得以明确诊断。 坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum， PG)属于IBD的反应性皮肤表现，约占IBD皮肤表现的1％～3％，常表现为全身多部位炎性丘疹、脓疱，可形成潜行性溃疡、伴疼痛。其发病机制不明，目前认为可能由肠道菌群和皮肤共同抗原导致的免疫反应引起。PG在IBD皮肤表现中往往比较严重，可能超过肠道症状对患者的影响，正如本案例患者，皮肤破溃流脓、疼痛明显，完全超过了肠道症状。 PG治疗的基础是控制IBD病情，治疗目标是控制炎症活动、促进皮肤伤口愈合。起始治疗以糖皮质激素为主，对于皮损广泛的患者可联用免疫抑制剂、静注免疫球蛋白，其他可能有效的药物包括柳氮磺胺吡啶、雷公藤制剂等。本案例患者经糖皮质激素和蛋白酪氨酸激酶抑制剂抗炎治疗后病情明显好转。 本案例患者以全身多发皮损流脓起病，通常临床医生首先想到的是感染性疾病，但我们鉴别诊断的思路不能局限于此，还需要将肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等均纳入考虑。对于该类疑难复杂病例，PET/CT在发现靶点、明确诊断上起到了重要作用。
参考文献 [1] Danese S, Semeraro S, et al． Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease． World J GastroenteroI，2005，11(46)：7227-7236． [2] Ahronowitz I , et al． EtioIogy and management of pyoderma gangrenosum：a comprehensive review． Am J Clin Dermatol，2012. 13(3)：191-211. [3] Brinkmeier T， Frosch PJ． Pyodermatitis-pyostomatitis vegetans：a clinical course of two decades with response to cyclosporine and low-dose prednisolone． Acta Derm VenereoI，2001，8l(2)：134-136． [4] 李俊霞，田原，王化虹，刘新光. 重视炎症性肠病的皮肤表现. 《临床荟萃》2016年8月5日第31卷第8期：847-851.
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发表于 2021-11-11 08:57
