循证资讯之COVID-19能持续多长时间，能否通过1918年大流感来预测？

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COVID-19能持续多长时间，能否通过1918年大流感来预测？
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原创 谭善娟 [url=]SIFIC感染循证资讯[/url] 1月24日
撰写：青岛市立医院 谭善娟

背景

1918年，一种未知的传染病传播到世界各地，导致世界三分之一的人口被感染，造成死亡近5000万人。当时许多国家处于战争中，即第一次世界大战。西班牙是一个中立国家，西班牙的新闻界不受新闻管制，成为人们得知流感的最早信息来源，因此通常将这种传染病称为“西班牙流感”。
在本综述的第一部分，将分析病毒的来源以及宿主和环境在其传播中所起的作用，分析用于控制大流行扩散和治疗感染患者的不同方法；在第二部分，将尝试推测当前的COVID-19大流行的程度以及在当前环境中能够抑制其传播的可能措施。

流感大流行

有确凿的证据表明，1918年流感大流行起源于美国，随着美军的运动，蔓延至欧洲及世界其他国家。美国首次报道流感爆发是1918年3月，发生在堪萨斯州曼哈顿西南部的福斯顿军营。然而，早在1918年1月下旬和2月初，得克萨斯州的哈斯克尔县，已经开始出现流感患者，有些患者发展为肺炎且有多例患者死亡。
我们可以推测，福斯顿军营的流感是由哈斯克尔县入伍的新兵带入，并在军营爆发。福斯顿军营是美国向其他军事营地输送部队的重要基地，因此，我们可以推测这就是流感在美国其他陆军军事基地以及后来在法国蔓延的传播途径，特别是美军在欧洲登陆的港口城市布雷斯特，成为流感的登陆点。
导致1918年流感大流行的病毒是A型H1N1亚型毒株。美国科学家杰弗里·陶贝格尔(J. Taubenberger)与同事的研究结果认为该病毒的最终来源是禽类。至少有2种不同的H1N1流感毒株在1918年同时流行，它们具有明显不同的受体结合特异性（第一个仅对人/哺乳动物细胞，第二个对哺乳动物和禽类细胞），并且都对人类致命。
在当时，人们还不清楚流行性感冒是由什么病原体造成，直到1933年才知道流行性感冒是由流感病毒引起；另一方面，直到1990s年代后期，才从阿拉斯加冰封多年的患者遗体中分离出1918年流感大流行的病毒遗传物质。
另外，1918年流感病毒的原始动物传染源仍存在争议，科学家们提出了两种假设来解释病毒如何传播到人类群体：第一个观点是从一个不明宿主直接传播；第二个观点认为，1918年流感病毒起源于之前几年禽类、猪和/或人流感病毒之间的重组和。因缺少1918年流感大流行以前的流感病毒基因序列的数据，这个问题仍未得到解答。

宿主发挥的作用

1918年流感大流行期间，不同人群内部和不同人群之间感染的结果不同。主要表现在患者的年龄、体液和细胞免疫反应以及代谢轮廓。本综述将分析这些要点。
在1918年流感大流行中，青壮年的死亡率较高。这一点仍未完全阐明原因，可能与宿主免疫状态有关。一方面，老年人口已经经历过流感，因此已有H1和/或N1流感病毒的交叉保护性抗体，所以对此次流感比较有抵抗力；另一方面，可能与1917年至1918年冬天在美国军营中麻疹流行，导致CD8+T细胞应答缺陷进而导致的细胞免疫缺陷。
营养失调可能会降低宿主对流感病毒的免疫反应。一方面是饥饿，饥饿可以增加所有感染包括流感的严重性，1918年印度大流行期间的高死亡率证实了这一假说；另一方面，超重（尤其是肥胖）可能会损害体液和细胞免疫，据报道，肥胖与病毒性呼吸道感染（如甲型流感（H1N1））的不良结局之间存显著的关联，这一观点在肥胖的受试者中已得到证实，肥胖受试者在季节性流感疫苗接种后显示出CD8+T细胞应答不良或抗体产生减少的现象。

在1918年大流行中采取的限制流感病毒传播的方法

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海上检疫

在1918年的流感大流行中，海运是旅游和商业目的最常见的运输系统。因此，一些国家对入境船只采取了检疫措施以控制流行病，这些举措在某些情况下，如能正确、迅速地加以应用，有助于保护人类免受流行病最严重的危害。
02

社交距离和个人预防的措施

1918年，大多数美国城市都对人际关系施加了限制，包括关闭了学校、教堂、剧院和一般的聚会场所，禁止举行如婚礼、葬礼和会议等群体聚集活动。尽早采取这些措施并保持足够时间后，结果特别有效，而一旦放松警惕，通常病毒会重新开始传播。
当时认为口罩的使用在防止感染方面未产生确定的积极的作用，但洗手和使用手消毒液具有明显的保护作用。后来有证据支持在早期阶段采取限制社交距离和采取个人防护措施并维持很长一段时间，在预防传染病方面效果非常好。旧金山、圣路易斯、密尔沃基和堪萨斯城采取了最有效的干预措施，将传播率降低了30％-50％。另外，数据显示，采取有效的社交距离措施可降低高死亡率。

临床表现

1918年，流感大流行分为3波。第一波发生于1918年春天（1918年3月至6月），尽管在全球感染了许多年轻人，但临床症状较轻，对病死率没有显著影响。第二波发生于1918年秋季，在健康年轻人中病死率极高，表现为高烧、紫绀和肺水肿，通常在症状发作后7-10天死亡，有小部分在症状发生后72h很快的死亡。第三波发大流行始于1919年1月，侵袭性较差。
第二波疫情期间进行尸检，在肺部显示出两种可能的情况：第一种情况是最常见的，发生在症状发作后仍存活很多天的患者中，它由急性侵袭性弥漫性支气管肺炎组成，影像显示微血管炎、组织坏死、出血和水肿，并伴有细菌感染（包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌）；第二种情况发生在死亡病例总数的15％以内，主要是那些肺部症状发生后几天内死亡的患者，表现为严重的机型呼吸窘迫综合征（ARDS）。

今天的情况

今天，我们正在经历COVID-19的大流行。与1918年人类已经经历流感大流行相比，今天的许多方面都是不同的。在1918年，没有用于治疗重叠细菌感染的抗生素、没有重症监护的概念，甚至病毒的存在还不为人所知，直到1970s年代末，我们才对才炎症和促炎因子（如细胞因子）的分子途径有所了解。因此，与1918年相比，我们现在处于更有利的位置。
有15%的COVID-19患者表现为最严重的发烧和肺炎形式，导致高达5％的急性呼吸窘迫综合症（ARDS），在不同国家/地区病死率不同。这种ARDS被认为是由细胞因子释放综合征和继发性噬血细胞淋巴组织细胞增生症引起的，在SARS-COV和MERS-COV患者以及接受嵌合抗原受体-T细胞治疗的自身免疫性/自炎性疾病、白血病和/或肿瘤患者中已经观察到。此外，最近的证据表明，COVID-19也可能因与弥散性血管内凝血相关的凝血病而复杂化，从而导致血栓性和/或血栓性栓塞性疾病。

治疗选择

与1918年西班牙流感不同，如今有许多不同的治疗策略可用于治疗COVID-19患者。抗病毒治疗有已被批准的用于某些病毒感染的核苷类似物和蛋白酶抑制剂；两种免疫调节剂氯喹和氢嘧啶喹显示出对SARS、MERS、HIV和埃博拉病毒的抗病毒活性，最近在体外证明了可以抗COVID-19，这种药物的使用仍存在争议。
重症监护病房（ICU）的治疗仅限于对病毒感染产生异常免疫反应而导致细胞因子激增和有致死危险的COVID-2019患者。在ARDS中，尽管高剂量的类固醇单独使用或与肝素及抗生素联合使用可有效治疗肺部炎症，但文献数据仍有争议。因此，直接和快速抑制维持炎症过程的分子应确保迅速、有效的终止细胞因子风暴。最后，用于治疗ICU患者的不同疗法的效果似乎也取决于治疗对象所处的临床阶段。
托珠单抗是用于阻断IL-6受体的人源化单克隆抗体，有人假设使用它可以阻止COVID-19患者的细胞因子风暴。2020年3月19日，意大利药监局（AIFA）批准了托珠单抗的II期试验，其中对330例COVID-19诱导的ARDS患者使用了托珠单抗，结果显示托珠单抗是一种有前景的药物。
其他有前景的治疗方法还有对COVID-19发展为ARDS的患者使用阿那白滞素阻断IL-1、在ICU以外使用非侵入性呼吸机、利用巴瑞替尼抑制心肌酪氨酸激酶。
此外，IL-17在血管内血栓形成的发病机制中可能发挥作用，还应将使用抗IL-17A中和单克隆抗体作为潜在治疗策略。

疫苗

疫苗是预防传染病的最有效策略。针对COVID-19的疫苗研发，很多项目正在使用各种方法进行。冠状病毒的刺突蛋白是开发疫苗的最重要目标。它的作用机制是干扰病毒受体与宿主细胞（ACE2，APN和DPP4受体）结合。目前，已使用了几种开发疫苗的方法，包括重组亚单位疫苗，DNA疫苗和mRNA疫苗。（我国7月22日正式启动新冠疫苗的紧急使用，12月19日在国务院联防联控机制发布会上，宣布开始实施全国范围新冠病毒疫苗接种）

被动抗体管理

在没有针对COVID-19患者的疫苗和/或单克隆抗体和/或有效药物疗法的情况下，可以考虑使用恢复期患者的血浆/血清为易感人群提供即时免疫力。在1918年的流感大流行中，这种治疗方法降低了接受治疗的患者的死亡率。最近，FDA规定，只有在对其安全性和有效性进行临床试验证明后，才能常规使用，但仍鼓励创建一个专家小组来制定实施方案，以合理利用被动抗体。

单克隆抗体

从恢复期患者的记忆B细胞中分离的中和单克隆抗体对于治疗SARS-CoV-2感染可能是有用的，因为它们可以被大规模生产，并且具有治疗效果。实际上，中和单克隆抗体已显示出对其他传染性疾病（如HIV，埃博拉和MERS）的预防和治疗功效，并且已在多项临床试验中证明了它们对患者的安全性和有效性。

公共卫生干预措施

检疫隔离已被证明对控制1918年流感大流有效，如今海运已被空运取代，这使传染病更容易传播，因此，对入境实施筛查非常有必要。限制大型聚会的策略对于遏制传染病也具有非常重要的意义：有英国研究人员使用疾病模型预测如果没有采取封锁措施，将会有多少人死亡，到5月4日将有320万人死亡，这意味着锁定可以挽救大约310万人的生命，其中包括英国的470,000人，法国的690,000人和意大利的630,000人。
干预策略的有效性还取决于其持续时间。在1918年的大流行中，口罩是预防感染的可靠措施。另外，最近的一项荟萃分析结果显示，保持1m或更大的距离、有效佩戴口罩、呼吸器和护目镜可以防止SARS-CoV-2的传播，对可能接触传染病的医务人员来说，这些措施极为重要。
最后，西班牙的流感告诉我们要密切关注导致多波发生的因素，主要是学校的开放和关闭，以及人类对爆发反应的行为改变。

结论

过去的经验告诉我们，与大流行的斗争和快速、稳定和持久的应用联系在一起。幸运的是，与上世纪相比，医学知识尤其是治疗方法和疫苗接种的知识大大提高了；还有最先进的实验室技术能够更好地表征基因型宿主特性如人类白细胞抗原（HLA）多态性。因此，与1918年相比，我们现在处于更有利的位置，能够采取预防措施效果会更好。
预计将来会开展针对COVID-19的大规模疫苗接种工作（目前国内已经开始实施）。COVID-19大流行是西班流感后近100年来最可怕的一次流行病，对所有人都构成了很大的挑战。然而，与西班牙流感不同，我们已采取许多有经验的公共卫生干预措施来对抗病毒和减少对健康、社会和经济造成的不利影响。
首先，COVID-19大流行已经通过使用免疫调节剂、单克隆抗体和抗病毒药物来多途径治疗；COVID-19大流行已促使科学专家在迅速研究疫苗，在大流行发生后不到9个月的时间内，疫苗的研发不断增加。值得注意的是，目前我们可以肯定控制病毒传播的有效干预措施包括佩戴口罩和保持社交距离。
由于医疗保健系统非常关注COVID-19，因此SARS-COV-2的传播也会带来负面的健康影响，经济效应与健康效应不可分离，旨在控制COVID-19的干预措施需要考虑后果。如今，我们可以很清楚的知道我们需要快速、创新和具有成本效益的应急响应机制。在全球范围内，COVID-19病例的指数增长以及其对ICU病床的需求正挑战各大型医院的能力。对于这种大流行，各国需要采取措施严格控制新病例的发生，并继续提高ICU的床位数、大幅增加有创呼吸机以及临床医生和护理人员的数量。

结束语

在过去的百年里，人类在医学上取得了巨大的进步，应对新发和再发传染病的能力也大大提高，但在这次疫情中，仍有许多问题还处在新一轮的论证中，如病原体的溯源、传播途径、无症状感染者等等。以史为鉴，可以知兴替，我们对过去总结得多深，可能决定我们将来能走多远。两次疫情告诉我们，无论是1918年的流感大流行，还是今天的COVID-2019，控制传染源、切断传播途径和保护易感人群都是最古老但最有效的方法。所以，主动监测和筛查、隔离患者及无症状感染者、疫苗接种、保持社交距离、戴口罩、手卫生、通风和消毒、咳嗽礼仪等防控措施，这些都是最简单、有效的防控措施。

刘夏要搞好院感

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jerkran

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医大一院

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非儿1

感谢小白老师分享，COVID-19大流行是西班流感后近100年来最可怕的一次流行病，对所有人都构成了很大的挑战。然而，与西班牙流感不同，我们已采取许多有经验的公共卫生干预措施来对抗病毒和减少对健康、社会和经济造成的不利影响。

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