安全、合理，临床用药不变的主题

桃子妖妖

由中日医学科技交流协会、中国药学会、日本病院药剂师协会共同发起的2009中日药师国际论坛于11月15-16日在北京召开，此次论坛的主题是“药师社会责任和信息共享”。来自中国大陆、香港、台湾地区及美国、德国、日本、韩国、新加坡、澳大利亚、南非等国家的代表，就药物政策、药事管理、药师实务技能等话题进行探讨。本报记者选择其中与临床用药密切相关的话题进行报道。
    预防差错：加强危害性药物的管理
     日本大阪市医院的阿南节子介绍了日本加强危害性（hazardous）药物管理、防止相关用药差错的措施。
    综合美国环境保护署（EPA）、国立职业安全卫生研究所（NIOSH）、医院药师协会（ASHP）等三家机构对危险性药物的不同定义，日本将注射用儿茶酚胺、茶碱、注射用高浓度氯化钾、注射用氯化钠、注射用高渗食盐水、注射用硫酸镁、肝磷脂、华法林钾、胰岛素、口服降糖药物、抗恶性肿瘤药、抗心律失常药、洋地黄、麻醉用肌肉松弛剂、麻醉类药品、注射用苯二氮　类药物，以及包括注射用血管扩张药物、前列腺素制剂、抗精神病药等在内的药物列为危害性药物。如果在使用这些药物时发生用药差错，后果将十分严重。
   为了减少在给药行为、配制过程以及其他医疗环节中的差错导致的用危害性药物后发生不良反应，日本采用16项措施防止相关危害。其中包括，详细了解危害性药物的处方信息和不良反应信息，制定相关目录；不允许病房保管高浓度氯化钾注射剂、10%利多卡因注射剂、高渗氯化钠注射剂；对类似的药品提出警示并分区保管；注射剂的使用指示标准化；对胰岛素的应用单位描述标准化；输液泵、注射泵的操作标准化并开展相关教育；过敏及禁忌信息明示并通过标准化方式确认；抗癌药物采取院内登记治疗方案的制度；危险性药品（至少抗癌制剂）、静脉营养液、高浓度电解质制剂应在药房集中配制。
    治疗药物监测：指导临床用药的实用工具
     治疗药物监测（TDM）指通过对所用药物的血药浓度进行监测及分析，以确定最适合的药物、最佳剂量和合理用药方案，使个体患者的血药浓度处于最佳有效范围内。目前，TDM已成为临床药学的常用工具。
    日本北海道大学菅原满教授以治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染为例，介绍了TDM的临床益处。他们对接受抗MRSA治疗的患者进行TDM，有40.6%的患者需要更改药物剂量，另有5.1%需要改变用药次数。药师建议与医师处方差异较大的原因在于，临床抗MRSA常用药物为万古霉素和替考拉宁，鉴于药物的肾脏不良反应，医师处方的药物剂量较小。但菅原满教授认为，即使患者肾功能降低，也不应降低替考拉宁的负荷剂量。替考拉宁早期治疗的谷水平并不与患者的肝肾功能相关。有效的抗MRSA治疗方案是使替考拉宁的谷浓度保持在10 μg/ml以上，使用负荷剂量治疗前3天用药剂量大于400 μg/ml的患者，血药浓度均＞10μg/ml，而用药剂量低于400 μg/ml的患者血药浓度则低于有效水平。    饭前饭后：对药效的影响不可小觑
     1例27岁女性，正在服用单胺氧化酶抑制剂（MAO）反苯环丙胺进行抗抑郁治疗。由于在墨西哥餐馆食用了奶酪辣椒肉馅玉米饼，导致严重的胸痛和高血压（200/100mmHg），心率120次/分，心电图提示心动过速，胸前导联ST段压低。
    　　德国法兰克福大学临床药理学者布卢姆（Blume）对此现象的解释是，MAO能抑制酪胺类物质在肝脏和肠道的代谢，导致酪胺水平升高，去甲肾上腺素大量释放，出现高血压危象，甚至心肌损害。
   　　布卢姆通过实例向与会者强调了药师及医师应该给患者提供准确、详细的信息，正确地指导患者服药。比如药物应该在进食前服用？还是在进食后服用？服药期间应该避免与什么食物合用等，这些细节在合理用药中的作用不可小觑。
    布卢姆说，药物与食物间存在相互作用，在药效学方面可见降低疗效（如华法林与西兰花）、增强疗效（如茶碱与咖啡）或无疗效（MAO抑制剂与奶酪）；在药代动力学上的影响可见药物延迟吸收使药效减弱，或因首过效应影响代谢，有时甚至会影响药物的分布和排泄。
    如青霉胺在空腹时服药，其有效成份可在服药后1小时左右达到峰浓度；而在进食后服药，则其生物利用度就下降50％，药物吸收延迟，疗效减弱。普萘洛尔则刚好相反。因为有首过效应，在空腹时服药，药物很快被代谢，而进食后服药，其药时曲线上升。
    除了药物与食物间的化学物质有相互影响外，药物剂型（如缓释剂型）也会因服药时间是否适宜使药效受到影响。如维拉帕米缓释片，空腹时服用，药物溶出理想，而在饭后时用，其生物利用度下降。
    药物剂型与进食时间的关系，导致生物利用度受影响的可能机制是进食后，胃的pH值改变。空腹时，胃内的pH值通常是2.0，但在进食后是5.0；此外，胃的排空时间也在影响药物的吸收。在空腹状态下服药，胃肠道状态相对稳定，胃的蠕动较弱，药物更容易从胃排出；在饱腹状态下给药，胃肠道处于工作状态，胃的排空是部分性的，药物从胃排出会延迟。这些非药物本身的影响药效的因素需要临床用药时留意并告知患者。
    中药注射剂：警惕配伍后的不溶性微粒
     据天坛医院药剂科赵志刚主任介绍，注射剂混合配伍后，可能导致内毒素和不溶性微粒超标，从而威胁患者的健康甚至生命。我国注射药物使用频率过高，一项对北京10家三甲医院的调查显示，门诊处方中10%含有注射剂。农村有些地方该比例可高达75.6%。而发达国家这个比例为4%以下。并且，我国在静脉输注时加药的比例为90%以上，而英、美的比例分别为76%和45%。
    通过对血栓通、舒血宁、灯盏细辛、醒脑静、清开灵、丹参这临床常用的6种中药注射剂和0.5%氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖这3种配伍液的配伍前后研究分析发现：配伍后各配伍液和注射剂的内毒素水平比配伍前稍有上升；不溶性微粒显著增加，尤其是直径＞2 μm和5 μm的微粒；除2个组合外，直径＞10 μm的微粒超过12粒，直径＞25 μm的微粒超过2粒。
    我国《药典》只对制剂中直径10 μm和25 μm以上的不溶性微粒有限制，对配伍后混合液中的不溶性微粒没有具体规定。应该明确的是，只有直径在2 μm以下的微粒，才可能参加肾交换排出体外，直径2~10 μm之间的微粒若残留在静脉内，是无法排出人体的。微粒进入机体所造成的危害一般发生在肺、脑、肾、眼等部位，这些部位最小的毛细血管直径仅5-10 μm。较大的微粒可直接造成短期可见的、局部循环障碍、肉芽肿。直径2-10 μm之间的颗粒对人体的危害可能是潜伏的、长期的。
    与药师携手：平衡免疫抑制和感染控制
     实体器官移植后感染发生率高，术后感染难诊断，病原微生物多。如何平衡免疫抑制与感染控制的关系呢？第四军医大学西京医院田云介绍了他们对1例同种异体心肺联合移植术后患者的治疗经验。
    　　该患者术后接受他克莫司、霉酚酸酯和人源性白介素2受体单抗进行免疫抑制治疗。为了促进手术部位愈合，术后25天未使用糖皮质激素。免疫抑制剂的调节以血药浓度监测结果、肝肾功能为依据，抗微生物药物的选择以药敏试验为依据。抗感染治疗使用了抗细菌、抗真菌和抗病毒药物。患者在移植术后第4天出现肝肾功能障碍，立即撤掉抗真菌和抗病毒药，以减少对肝肾功能的破坏。抗细菌药物根据药敏试验和药物副作用选择。当药敏试验和其他相关检查都正常后，立即停用抗细菌药物，避免长时间应用广谱抗菌药物造成的菌群失调和二重感染。
    在该病例的治疗过程中，免疫抑制和抗感染之间的平衡至关重要。通过对患者应用免疫诱导和两联免疫维持方案及针对性地选用抗感染药物，注意合适的剂量和疗程，有效控制了急性排斥反应及严重感染的发生，在其他辅助药物的支持下，患者平稳度过了术后早期。     在临床实践中，医师准确诊断、制定正确的治疗方案无疑是重要的。但治疗效果是否能够达到预期？治疗药物对患者是否安全？则是人们更加关注的。从此次论坛的报告中，我们感受到临床药师与临床医师携手，直接参与医疗查房、药学查房，设计药物治疗方案，指导患者用药，进行药物咨询等，可以使临床用药更趋合理，疗效更加显著，患者更加满意。现在，药师已经不是简单的药物发放者，更是积极主动的医疗实践参与者。而他们的参与使医师和患者均受益。
（http://www.cmt.com.cn）

星火

平衡免疫抑制和感染控制对移植器官感染管理很关键。

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喹诺酮类抗菌药物热点问题评述
上海复旦大学附属中山医院 上海复旦大学呼吸病研究所      何礼贤


喹诺酮类药物是非常重要的广谱抗菌药，具有很多优势，如作用机制独特（有研究提示也可作用于静止期细菌），抗菌谱广，穿透力强，组织和细胞内浓度高等。近年来，喹诺酮类也遭遇一些诟病或指责。人们对抗菌药物应用的重视程度在不断提高的同时，也表现出了对合理使用抗菌药物以及药物安全性认识的不足。鉴于此，笔者就目前人们关注喹诺酮类的几个问题谈谈自己的观点。
    喹诺酮类的耐药问题
    左氧氟沙星是一种广谱抗菌药物，作为喹诺酮类的早期药物对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及非典型病原体等社区呼吸道病原体仍然非常敏感，耐药率多年来一直处于很低水平，为大环内酯类和β内酰胺类抗菌药所不及。
    细菌耐药监测分析
    在美国，1997-2006年间左氧氟沙星累计处方量超过9500万份，而10年间其对肺炎链球菌的敏感率均在99%以上；而阿奇霉素对肺炎链球菌的敏感率为67.4%，头孢呋辛为78.0%。
    我国2005-2006年收集9家教学医院411株肺炎链球菌的耐药监测表明，左氧氟沙星敏感率亦达96.9%。同期全球14个国家37间医院实验室对2725株非重复的肺炎链球菌临床分离株集中重新鉴定和药敏测试显示，某些亚洲国家和地区的左氧氟沙星耐药率高于多数欧洲国家、南非和墨西哥，如韩国、中国香港和台湾地区左氧氟沙星耐药率分别为9.4%、2.9%和2.0%，但中国大陆（234株）的耐药率仅0.8%。在欧洲，西班牙左氧氟沙星的耐药率较高（5.1%），而法国、德国和英国的耐药率很低（分别为0.5%、0.3%和0%）。
    如果将≥2种抗菌药物（青霉素、头孢呋辛、阿奇霉素和复方磺胺甲基异[口][恶]唑等）同时耐药定为多重耐药(MDR)，上述菌株中MDR占34.5%，较2003年的7.5%明显上升，全部MDR菌株中有97.1%对左氧氟沙星仍然敏感。
    临床用药疗效验证
    左氧氟沙星的良好抗菌活性和低耐药率在临床疗效上得到验证。
    美国成人社区获得性肺炎（CAP）住院病人医疗资源利用研究，以最新的证据支持指南对左氧氟沙星的推荐。该研究中符合指南治疗组与偏离指南治疗组患者病死率分别为0.2%与1.7%；平均住院时间分别4.9天与6.3天，平均静脉给药时间分别为4.1天与5.1天。符合指南治疗组中，左氧氟沙星治疗亚组（309例）与头孢曲松联合阿奇霉素亚组（175例）平均住院时间分别4.6天与5.5天，平均静脉给药时间分别为3.6天与5.0天。
    　　笔者及同仁完成的“原研”左氧氟沙星与头孢呋辛联合阿奇霉素序贯治疗CAP多中心前瞻性研究的结果显示，两组临床疗效及细菌清除率无显著性差异。但成本－效果分析表明，左氧氟沙星治疗组优于对照组。
    　　国内其他有关“原研”左氧氟沙星Ⅳ期临床研究表明，其治疗呼吸道细菌感染（CAP、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴发感染、呼吸系统其他疾病合并感染）的临床有效率高达90%以上；治疗泌尿系统感染（简单或复杂泌尿系感染、前列腺炎、泌尿系统其他疾病）临床有效率为92.3%；治疗消化道感染（肝硬化合并腹水感染、胆道感染、胆源性胰腺炎、消化系统其他疾病）临床有效率为91.9%；妇科感染（宫内感染、附件炎、子宫颈炎、妇科其他疾病）为94.5%；血液病合并感染为88.7%。总体临床有效率为90.8%。
    交叉耐药引起关注
    在我国喹诺酮类耐药的突出问题是大肠杆菌对环丙沙星耐药率高达60%～70%，并且环丙沙星与其他喹诺酮品种存在交叉耐药。环丙沙星和左氧氟沙星对其他革兰阴性菌的耐药率与第三、四代头孢菌素相仿或略高。但是左氧氟沙星和莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌表现出很高的抗菌活性。
    从耐药机制来看，喹诺酮类耐药有多种机制，但主要仍是螺旋酶基因突变，其他机制（外排、质粒介导耐药）甚少。前者为喹诺酮类所特有，不殃及其他类型的抗菌药物。耐药除影响临床治疗外，还导致微生物生态环境的改变，即“附加损害”。目前有一种强烈的声音认为，喹诺酮类广泛应用致使耐甲氧西林金葡菌和耐药铜绿假单胞菌增加。但证据多是来自单中心、短期的耐药监测资料。美国一项为期5年网络和医院实验室资料的综合研究表明，采用不同分析方法和指标，喹诺酮类的用量与这两种耐药菌并不都显示相关。

    喹诺酮类的安全性
    喹诺酮类常见不良反应
    　　喹诺酮类发展史上，曾经有多个抗菌作用很强或具特色的药物在进入Ⅲ期临床试验甚至上市后，由于严重不良反应而停止开发，或撤出市场，或被限制使用。其不良反应包括肝毒性、皮肤光过敏反应、QT间期延长、糖代谢异常、肌腱损伤、肌溶解症等，这些都属于化学结构相关性不良反应（毒性）。现在人们已经基本弄清结构基团与不良反应之间的关系 ，为喹诺酮类药物开发开辟了新的前景。在现有药物中，经过时间的检验和实践的比较，证明左氧氟沙星和环丙沙星的安全性最好。新近刘正印和王爱霞教授对喹诺酮类的结构相关性不良反应已经作了详细评述。
    　　国内近期报导了关于左氧氟沙星的一些不良反应相关病例，引起了社会各界的广泛反响与关切。 如何正确看待和分析不良反应信息呢？
    关注质量相关不良反应
    据国家食品药品监督管理局（SFDA）第22期《药品不良反应信息通报》显示，静脉用左氧氟沙星严重不良反应以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中过敏反应问题较为典型。过敏性休克、过敏样反应分别占严重病例的27.8%、12.7%。从这些反应的表现和类型分析，显然不是结构相关性的，而是质量相关性不良反应。虽然信息不够详细和全面，但从所提供的用药剂量等信息可以看出其均为仿制品（原研左氧氟沙星氯化钠注射液规格为300 mg/100 ml及500 mg/100 ml两种；仿制品为盐酸/乳酸/甲磺酸左氧氟沙星注射液，多为200 mg剂量）。如果不仔细分析，则易造成对原研左氧氟沙星氯化钠注射液（可乐必妥）的误解。
    原研左氧氟沙星Ⅳ期临床研究结果表明，其总体不良反应发生率为6.5%，常见为胃肠道反应（3.6%）、注射局部刺激（1.8%）及皮疹(0.6％)等，且均表现轻微，停药后消失。原研左氧氟沙星全球不良反应信息系统（ARIS）数据库统计结果表明，原研左氧氟沙星全球处方迄今为止达6.52亿。国外研究表明，即使将原研左氧氟沙星用药量从500 mg提高至750 mg，其安全性也并没有因此而改变。常见不良反应发生率500 mg组同750 mg组没有显著差异。原研左氧氟沙星是迄今为数不多的具有剂量提升安全空间的喹诺酮类药物。